专利名称：抑制卵巢癌的方法
卵巢癌占全部妇科肿瘤的18％，最常在五十多岁的妇女中发生。由于卵巢肿瘤在长到或扩展到足以产生症状之前通常是隐蔽的，因此早期的检测是困难的；在70-80％的患者中，在肿瘤在骨盆之中或之外扩展以前，该病没有被诊断出来。因此，如果在常规的骨盆检查中发现卵巢直径增大了大于5厘米，则需要立即进一步检查。在年轻妇女中，功能性囊肿的检测是常见的；六周后的复检将显示是否发生了自发性消退。肿瘤的大小可能是外科手术的唯一标准，并且每4个手术切除的卵巢肿瘤中就有一个是恶性的。这个比例随着患者年龄的增加而增加。绝经后妇女的卵巢小而通常无法触诊。因此，绝经后妇女卵巢的任何增大都表明它是恶性的，需要立即手术切除。严重的囊腺癌是最常见的类型(占病例中的50％)，而且30-50％的患者发生在两侧。
大约80％的恶性卵巢肿瘤发生在卵巢上皮，组织学上将其分类为(1)严重的囊腺癌，(2)粘蛋白囊腺癌，(3)子宫内膜样肿瘤(类似于子宫内膜腺癌)，(4)腹腔胚细胞瘤(brenner肿瘤)，(5)明细胞癌，和(6)未分类的癌。发生于生殖细胞或基质的肿瘤不属于此类，包括粒层-膜细胞瘤、sertoli-leydig细胞瘤、无性细胞瘤和恶性畸胎瘤。
卵巢癌倾向于通过直接伸展和通过淋巴系统到达骨盆和副主动脉区域的局部淋巴结而扩散。由于涉及淋巴系统，因此通常扩散到腹腔和骨盆腹膜。由于涉及腹腔，血原性扩散可能导致lever和肺阻塞。
在临床症状出现之前，卵巢可能会长到可观的大小。最早的症状是下腹部的轻微不适，以及轻微的消化不良。异常的子宫内膜出血是不常见的，可能是由肿瘤激素分泌导致的。由卵巢增大或腹水积累导致的腹部肿胀、骨盆疼痛、贫血、极度瘦弱出现在疾病过程的晚期。其他生理信号包括功能性肿瘤作用(例如甲状腺机能亢进、男人女性化、女人男性化)，或更常见的是与瘤移植到盲管有关的具小叶的，固定的固体实体。胸膜或腹膜液的鞘淤血(vaginal pool)的颈涂片(cervical smear)可能含有有助于诊断卵巢恶化的细胞。x射线可显示到肺和骨的远程迁移。
虽然骨盆团块和腹水通常表示恶性的卵巢肿瘤，但是有时良性卵巢纤维瘤会与腹水和右侧胸膜积水(meigs’syndrome)有关。
标准的治疗方法被下列情况所妨碍肿瘤的组织学类型的变化，发现的时间晚，大范围迁移的广泛存在，存在于两侧，伸展至子宫和连续结构。不是所有的损害都需要广泛或彻底的治疗。在患有组织学上低程度的单侧损害(例如粘蛋白瘤)的年轻患者中，通过仅切除相关的卵巢和管道，可以保留其生殖能力。在晚期疾病中，对可切除的肿瘤，用网膜切除术进行全部的腹部子宫切除和两侧输卵管卵巢切除术，但在各病例中都包含很大的自由度。应当进行全部的外科过程，包括隔膜、腹膜壁层和腹膜后淋巴结的组织活检。
用结解剖术和脏器切除术进行彻底的手术治疗是无效的，但放射性治疗和特别的化疗逐渐变得有用，并被不断地重新评价。当预期需要将肿瘤全部切除时，进行起始的剖腹手术来诊断、评价并尽可能地除去肿瘤；然后进行化疗或腹部放疗。
广泛扩散的疾病和第iv阶段的肿瘤的治疗是在适当的手术切除后进行化疗。大多数癌症专家承认，在晚期的第iii阶段和第iv阶段肿瘤患者中，用多于两种细胞毒药剂的组合治疗比单药剂治疗要好。
对于患有普通上皮肿瘤的患者，没有明显复发的总体5年存活率是15-45％。罕见的生殖细胞和基质瘤的预后随诊断阶段的不同而不同。对复发的疾病，对存活率影响最大的因素是诊断和开始进行多药剂治疗之间的时间。对进行性的肿瘤减小性手术和组合化疗，所有卵巢癌患者的长期存活率正在提高(在一个系列中，第iii阶段肿瘤患者的存活率是67％)。但是，卵巢癌的死亡率仍超过宫颈癌和体癌之和，排在妇女癌症致死率的第5位。
本发明提供抑制卵巢癌的方法，包括给需要治疗的患者有效量的式i化合物及其药用盐和溶剂化物
其中r1和r3独立地是氢、-ch3，
或
ar，其中ar是任意取代的苯基；r2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明涉及这样一个发现，即一类特定的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩)，也就是式i化合物，可以用于抑制卵巢癌。
本发明所提供的应用方法是通过向需要治疗的人施用一定剂量的式i化合物或其药用盐或溶剂化物来完成的，所述剂量可以有效地抑制卵巢癌。
术语“抑制”包括其通常被接受的含义，包括阻止、预防、遏制、减缓、终止或逆转。如此，如果需要的话，本方法包括药物治疗和/或预防性施周。
雷洛昔芬是核调节分子，它是本发明式i化合物的盐酸盐，其中r1和r3是氢，r2是1-哌啶基。已表明雷洛昔芬结合雌激素受体，它起先被认为是一种具有抗雌激素功能和药性的分子，能够阻遏雌激素激活子宫组织和雌激素依赖性乳癌的能力。实际上，雷洛昔芬确实阻遏雌激素在一些细胞中的作用；但是，在其他细胞类型中，雷洛昔芬与雌激素激活同样的基因，并表现出同样的药性，例如使骨质疏松，血脂过高。结果，雷洛昔芬被认为是具有激动剂-拮抗剂混合特性的抗雌激素物质。雷洛昔芬表现出的独特的作用方式及其与雌激素的差异目前被认为是来自于雷洛昔芬-雌激素受体复合物对不同基因功能的独特的激活和/或抑制作用，该作用与雌激素-雌激素受体复合物对基因的激活和/或抑制作用不同。因此，虽然雷洛昔芬和雌激素利用和竞争同一受体，但二者由基因调节所产生的药理作用是难以预测的，而且是各自不同的。
一般说来，将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制并压成片剂，或制成适于口服的酏剂或溶液，或通过肌肉或静脉内途径施用。该化合物可以透皮施用，也可以制成持续释放的剂型等。
本发明方法所用的化合物可用已经建立的方法来制备，如美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635所述，在此引入作为参考。一般说来，制备过程开始于一个带有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并[b]噻吩。起始化合物被保护、酰基化、去保护，形成式i化合物。这样的化合物的制备实例见上述美国专利。术语“任意取代的苯基”包括苯基和被c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或两次的苯基。
本发明方法所用的化合物可以与多种有机和无机的酸和碱形成药用酸和碱加成盐，包括在药物化学中经常应用的生理可接受盐。这样的盐也是本发明的一部分。用于形成这样的盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用从有机酸，比如脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸以及羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪酸和芳香族磺酸获得的盐。这样的药用盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、尼克酸盐、异尼克酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药用酸加成盐典型地是通过将式i化合物与等摩尔或过量的酸反应形成的。反应物一般于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐通常在大约1小时至10天内从溶液中析出，并可通过过滤分离，或用常规方法去掉溶剂。
通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属及碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族的伯、仲、叔胺、脂肪族二胺。在制备加成盐中特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、乙二胺、二乙胺和环己胺。
与形成它们的化合物相比，药用盐一般具有更强的溶解特性，因此更适于制成液体或乳剂。
药物制剂可以用本领域已知的方法制备。例如，这些化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体制成片剂、胶囊剂、悬液剂、粉剂等。适于这些制剂的赋形剂、稀释剂和载体的例子包括填充剂和增量剂，如淀粉、糖、甘露醇和硅衍生物；结合剂，如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂，如甘油；崩散剂，如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体，如陶土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，固体聚乙二醇。
这些化合物也可制成酏剂或溶液剂，使之适于口服，或制成适于胃肠外(如肌肉内、皮下或静脉内)给药的溶液。此外，这些化合物也适于制成持续释放的剂型等。这些制剂可以这祥制成，使得它们可能在一段时间内，仅仅或优选地在肠道的特定部位释放出活性成分。包衣、包膜和保护性基质可以由例如聚合物质和蜡制成。
根据本发明，抑制卵巢癌所需的式i化合物的具体剂量，依赖于病惰的严重程度、施用途径、以及由主治医师决定的相关因素。一般说来，可接受的有效的日剂量为大约0.1至1000毫克/天，更典型的是大约50至200毫克/天。用这样的剂量对患者施用，每天要进行一次至大约三次，如果需要，可以施用更多次，并持续一段时间以有效地抑制卵巢癌。
如施用带有碱性基团(如哌啶子基环)的药物时惯用其酸加成盐一样，通常优选的是以酸加成盐的形式施用式i化合物。通过口服途径施用该化合物也是有利的。为此，下述口服剂型是适用的。
制剂在下述制剂中，“活性成分”指的是式i化合物。
制剂1明胶胶囊硬明胶胶囊以如下方式制备成分量(毫克/胶囊)活性成分 0.1-1000淀粉，nf 0-650淀粉可流动粉末 0-650350厘斯聚硅氧烷流体0-15各成分混合后，通过45号筛孔的u.s.筛，填入硬明胶胶囊中。已制成的具体的雷洛昔芬胶囊制剂的实例包括以下这些制剂2雷洛昔芬胶囊成分 量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 1淀粉，nf112淀粉可流动粉末 225.3350厘斯聚硅氧烷流体 1.7制剂3雷洛昔芬胶囊成分量(毫克/胶囊)雷洛昔芬5淀粉，nf108淀粉可流动粉末 225.3350厘斯聚硅氧烷流体 1.7制剂4雷洛昔芬胶囊成分 量(毫克/胶囊)雷洛昔芬10淀粉，nf103淀粉可流动粉末 225.3350厘斯聚硅氢烷流体 17制剂5雷洛昔芬胶囊成分 量(毫克/胶囊)雷洛昔芬50淀粉，nf150淀粉可流动粉末 397350厘斯聚硅氧烷流体 3.0上述具体的制剂可依照所提供的合理的变化而改变。用如下成分可以制备片剂制剂 6片剂成分 量(毫克/片)活性成分 0.1-1000微晶纤维素 0-650煅制二氧化硅 0-650硬脂酸0-15将各成分混合，压成片剂。可选地，每片含有0.1-1000毫克活性成分的片剂可如下制成制剂7片剂成分 量(毫克/片)活性成分 0.1-1000淀粉 45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶 4液)羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1将活性成分、淀粉和纤维素通过45号筛孔的u.s.筛并充分混合。所得的粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通过14号筛孔的u.s.筛。所得颗粒在50°-60℃下干燥，通过18号筛孔的u.s.筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过60号的u.s.筛，然后加入到颗粒中，混合后，用压片机压成片剂。
每5毫升剂量含有0.1-1000毫克药物的悬液剂可如下制备制剂8悬液剂成分 量(毫克/5毫升)活性成分 0.1-1000毫克羧甲基纤维素钠50毫克糖浆 1.25毫升苯甲酸溶液0.10毫升调味剂q.v.着色剂q.v.加纯水至 5毫升将药物通过45号筛孔的u.s.筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成光滑的膏体。将苯甲酸溶液、调味剂、着色剂用一些水稀释，边搅动边加到膏体中。再加入足量的水以达到所需的体积。
细胞培养试验来源于卵巢瘤的连续细胞系被维持在培养物中。检测雷洛昔芬抑制雌激素诱导的效应的能力，所述效应包括增殖或雌激素调节的基因的上调或下调。雌激素的作用可通过同时添加合适的细胞因子、生长因子或肽激素而被加大或改变。对雌激素诱导的作用的抑制是这些细胞活性的证据。
试验1本试验利用了3到20名被诊断为患有卵巢癌的妇女。记录下癌症的阶段，给这些妇女施用雷洛昔芬，用量为50-600毫克/天。施用的时间是3个月。
在施用期间和停止施用3个月后，观察该化合物对妇女卵巢癌的影响。
试验2除施用时间为6个月外，所用方法与试验1相同。
试验3除施用时间为1年外，所用方法与试验1相同。
至少1个上述测试中的活性表明本发明化合物可能对卵巢癌有治疗作用。
权利要求
1.一种抑制卵巢癌的方法，其包括对需要治疗的人施用有效量的下式化合物或其药用盐或溶剂化物
其中r1和r3独立地是氢、-ch3，
或
ar，其中ar是任意取代的苯基；r2选自吡咯烷、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
2.权利要求1的方法，其中化合物是其盐酸盐。
3.权利要求1的方法，其中化合物是
或其盐酸盐。
全文摘要
一种抑制卵巢癌的方法,其包括给需要治疗的患者施用有效量的式(ⅰ)化合物或其药用盐或溶剂化物,其中r
文档编号c07d333/56gk1176600sq96192239
公开日1998年3月18日 申请日期1996年2月27日 优先权日1995年2月28日
发明者r·s·福赫斯-杨 申请人:伊莱利利公司