专利名称：治疗卵巢癌的组合物及方法
治疗卵巢癌的组合物及方法
背景技术：
卵巢癌是女性生殖系统最常见的癌症，在美国2007年出现约22，430的新案例和15，280 的死亡例(jemal 等，ca cancer j. clin. 2007，57 (i) :43-56)。大约 70% 的卵巢癌被诊断处于晚期，并且只有30%的具有这种癌症的妇女预期可以生存5年(cho和shih，annu.rev. pathol. 2009, 4:284-313)。目前治疗卵巢癌的方法包括外科手术、放射疗法、化学疗法及其组合。卵巢癌标准的首要化学疗法是紫杉烷类和含钼药物的組合。尽管如此，这种组合目前对于病人的毒性危险，和对细胞毒性的化学疗法的耐药性是目前遭受卵巢恶性肿瘤的妇女治疗失败和死亡的主要原因。參见例如 lage 和 denkert, recent results cancer res. 2007，176:51-60。另外，用钼试剂组合紫杉烷类治疗晚期卵巣癌，目前被限制在约45%的5年生存率。參见例如 march 等，journal of clinical oncology, 2007，25 (29):4528-4535。
已经被广泛使用异种移植模型(例如卵巢癌细胞通过皮下注射或者注射到腹腔)，来测试新疗法或者对标准化学疗法药物的施用的修饰方案。參见例如vanderhyden等，reproductive biology and endocrinology, 2003，1:67。已经组合使用不同杀死机制的抗癌药物(例如在细胞中具有不同的靶标)。例如，在小细胞肺癌(sclc)异种移植模型中已经使用美登木素生物碱免疫缀合物(包括与单克隆抗体(例如抗-cd56抗体)连接的美登木素生物碱化合物(例如dml)以及(i)紫杉醇、(2)顺钼和依托泊苷、(3)多西紫杉醇的组合，其在美国专利号7，303，749和7，601，354中已经公开，且该公开文件整体通过參考的方式并入本文。此外，美登木素生物碱免疫缀合物(包括与单克隆抗体连接的美登木素生物碱化合物)和(i)蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)，
(2)免疫调节剂/抗血管生成剂(萨立多胺或者来那度胺)，或者(3) dna烷化剂(美法仑)的组合，伴随任选的进ー步的添加皮质类固醇(地塞米松)，被使用在多发性骨髄瘤异种移植模型中。在实验系统中(其中具有不同杀死机制的抗癌药物被组合使用)，已经观察到，具有独立靶标的抗癌药物(相互排斥的药物)表现出累加的、协同或者拮抗的方式。chou和talalay建立了ー套数学方法，以定性的和定量的方式精确描述该实验结果(chou和talalay, adv. enzyme regul. 1984,22:27-55)。chou 和 talalay 揭不:在整个浓度范围内，两种相互排斥的药物会表现出相同类型的效果，也就是说，这种组合会表现累加的、协同的、或者拮抗的类型的效果。大多数药物组合表现累加效应。但是在某些例子中，所述组合表现出小于或多于累加的效应。这些组合被分别称为拮抗或者协同。拮抗或者协同效应通常被认为是不可预知的，并且在意想不到的实验中发现。參见knight等，bmc cancer2004，4:83; τ· h. corbett 等，cancer treatment reports 198266:1187;和 tallarida j.pharmacol expther. ,2001298(3):865-72。在技术上需要更新的和更多的有效的方法来治疗卵巢癌。此外，仍然需要发现药物组合物，其表现协同作用并可以有效地用于治疗和预防癌症(例如卵巣癌)。本发明涉及这种方法和药物组合物。
发明概述本发明涉及治疗卵巢癌的抗癌组合、包含其相同的药物组合物、以及其用途。特别地，本发明是基于该发现将与细胞毒素化合物连接的cd56特异性结合的抗体(例如免疫缀合物)，联合至少两种化学治疗试剂(尤其紫杉烷类化合物(例如紫杉醇或者多西紫杉醇)和钼化合物(例如卡钼、顺钼、奥沙利钼、异丙钼、奥马钼、或者四钼化合物))进行施用，提高了卵巣癌的治疗指数，该联合施用超过了抗癌试剂在老鼠/人类(异种移植)模型系统中単独使用的累加效应。在本发明的ー个具体实施方案中，抗体(其特异性地结合与细胞毒素化合物连接的cd56)(即，"免疫缀合物")加上另外的化学治疗试剂，在卵巣癌治疗指数中具有协同效应(与単一的化合物和単独试剂的可预期组合累加效果相比)。本发明也提供通过施用治疗效果剂量的这种组合，来调节被选定的细胞种群(例如卵巣癌细胞)生长 的方法。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包括人源化抗体n901-美登木素生物碱缀合物(hun901-dml或者imgn901)、紫杉烷类化合物和钼化合物。在一个实施方案中，在所述药物组合物中的紫杉烷类化合物是紫杉醇或者多西紫杉醇中的ー种或两种。在一个实施方案中，在所述药物组合物中的所述钼化合物是卡钼、顺钼、奥沙利钼、异丙钼、奥马钼或者四钼化合物中的ー种、两种或者更多种的任意组合。在一个实施方案中，本发明的药物组合物进ー步包括药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述免疫缀合物是人源化抗体n901-美登木素生物碱缀合物(hun901-dml或者頂gn901)，其联合紫杉烷类化合物和钼化合物施用，其中所述组合具有治疗上的协同作用，或者提高了卵巣癌治疗的治疗指数，与使用単独的免疫缀合物、単独的紫杉烷类化合物、単独的钼化合物的累加效果相比(或者不存在第三种时的前两种的任意组合)。在一个实施方案中，所述紫杉烷类化合物是紫杉醇或者多西紫杉醇中的ー种或者两种。在一个实施方案中，所述钼化合物是卡钼、顺钼、奥沙利钼、异丙钼、奥马钼、或者四钼化合物中的一种或者两种或者更多种的任意組合。如本文使用的"治疗协同"意思是缀合物联合一种或者多种的化学治疗试剂在卵巣癌治疗中产生的治疗效果，其比単独使用缀合物和化学治疗试剂的累加效果更大。本文对本发明的这些和其它方面进行详细描述。附图
概述图i:显示了 mgn901治疗(以两种不同的剂量相对对照)的抗肿瘤效果，在0vcar-3人卵巢恶性肿瘤异种移植中。图2:显示了 colo 720e人卵巢恶性肿瘤异种移植中的联合治疗的抗癌效果，使用imgn901和两种不同剂量组合的紫杉醇加上卡钼，以及单独使用mgn901和单独使用两种不同剂量组合的紫杉醇加上卡钼。图3:显示了在已建立的皮下colo 720e人类卵巢肿瘤异种移植中，减少剂量的imgn901和组合紫杉醇加上卡钼(即低剂量组合治疗)的抗癌效果。发明详述卵巢癌卵巣癌是卵巢不同部位引起的癌生长。卵巣癌(> 80%)最普遍的形式是由卵巣的外部的内衬(上皮)引起的。尽管如此，输卵管(上皮)易于发展为和卵巢中见到的相同类型的癌症。由于卵巢和输卵管相互贴得很近，假设这些细胞可以模仿卵巣癌。其它形式的卵巣癌可以由卵细胞引起(即生殖细胞瘤)。卵巣癌的风险随年龄增加，随怀孕而減少。终生风险被估计为大约i. 6%，但是受影响的ー级亲属的妇女具有更高的风险(高出飞%)。有突变的brcal或者brca2基因的妇女具有25%和60%之间的风险，其取决于特异性的突变。卵巣癌是妇女中癌症致死的第五大原因，并且是妇科疾病致死的首要原因。本发明提供改进的药物组合物和方法，用于治疗卵巢癌。缀合物和免疫缀合物本发明利用的ー种成分和⑶56抗体产生缀合，所述⑶56抗体连接或者“缀合”到细胞毒素化合物(例如美登木素生物碱化合物，例如dml (下文进ー步描述))上。因此，当所述cd56抗体(或者其抗原结合片段，例如含有cd56抗体的抗原结合区)与细胞毒素化合物连接，这种组合的抗体/细胞毒素化合物部分在本文被称为“免疫缀合物”。本发明的免疫缀合物和另外的细胞毒素化合物或者化学治疗试剂组合，以产生在卵巢癌治疗中的协同效应(协同)。 协同chou 和 talalay (adv. enzyme regul.，22:27-55 (1984))建立数学方法，以定性或者定量地描述实验发现中的组合药物效应。对于相互排斥的药物，他们展示了适合于任何程度效果的广义等效线(參见52页，在chou和talalay)。等效线或者等效线图是具有相同程度效果的两种药物的所有剂量组合的图示表述，例如两种细胞毒素药物的组合会产生与例如20%或者50%的细胞杀死相同的细胞杀死程度。在等效线图中，直线表示累加效果，凸曲线(直线下方)表示协同效应，凹曲线(直线以上)表示拮抗效应。这些曲线也示出了，两种相互排斥药物的组合会表现相同类型的效果，在整个浓度范围内，所述组合是累加的、协同的或者拮抗的。大多数药物组合表现累加效应。尽管在某些例子中，所述组合表现少于或者多于累加的效果。这些组合被分别称为拮抗或者协同。拮抗或者协同效应是不可预知的，是不能预料的实验发现。如果在它的最适浓度时治疗上优于这些成分中的ー种或其他种，那么这种组合被表明有治疗协同作用，參见t. h. corbett等，cancer treatmentreports,66，1187 (1982)。tallarida rj(jpharmacoi exp ther. 2001sep;298 (3):865-72)也注意到“产生明显相似效果的两种药物同时使用时，有时会产生扩大或减弱的效果。有必要进行定量评估，以将这些案例与简单累加作用相区別。”采用chou和talalay的合用指数(cl)的方法可以测量协同效应(參见chang等，cancer res. 45:2434-2439，(1985))，这种方法是根据中效原理建立的。这种方法计算两种药物(所述药物在其多种水平的细胞毒性吋)的协同、累加或者拮抗的程度。当所述cl值小于1，那么在这两种药物之间存在协同。当所述cl值是1，那么存在累加效果，但是没有协同效应。当cl值大于1，那么表明有拮抗作用。所述cl值越小，所述协同效应越大。在另ー个实施方案中，协同效应通过采用分级抑菌浓度(fractional inhibitoryconcentration, fic)測定。这种分数值的测定是通过合用药物的ic50值表示,其是单用药物的ic50值的函数。对于两种相互作用的药物，每种药物的所述fic值的总和表示了协同相互作用的量度。当fic小于1，那么在这两种药物之间有协同作用。fic值为i表明累加效应。fic值越小，协同作用越强。众所周知，对本领域技术人员来说，拮抗或者协同效应具有不可预期性，这在其他几项研究中已经被证明，例如knight等，參见bmc cancer2004, 4:830在这项研究中，作者測量了单用吉非替尼(也称为易瑞沙)、或者与不同细胞毒素药物(顺钼、吉西他滨、奥沙利钼和苏消安)合用对抗多种实体瘤的活性，所述实体瘤包括乳房、直肠、食道和卵巣癌、原发灶不明癌、皮肤和葡萄膜黑色素瘤、非小细胞肺癌(nsclc)和肉瘤。他们发现，当测试肿瘤对抗单一的吉非替尼时，观察到一定程度的肿瘤生长抑制(tgi)中存在异质性。在79^6/86)的肿瘤中，观察到相当可观的肿瘤生长抑制，但是大多数表现出导致低程度tgi的较为温和的反应。有趣地，当吉非替尼与不同的细胞毒素药物联合使用时，其同时具有积极的和消极的效果。在59%(45/76)的测试肿瘤中，添加吉非替尼似乎加强细胞毒性试剂或者组合物的效果(其中，在它们的综合指数(indexsum)中，11% (5/45)具有>50%的减少)。在38%的肿瘤中(29/76)，吉非替尼 细胞毒素药物组合使用的tgi减小，相对于细胞毒素药物单独施用。在剩余的3%(2/76)中，没有观察到变化。作者总结了吉非替尼与不同的细胞毒素试剂(顺钼；吉西他滨；奥沙利钼；苏消安和苏消安 吉西他滨)使用时是双刃剑它们对生长率的影响可能使某些肿瘤对细胞毒 素化学疗法更加具有抗性，而它们对细胞因子介导的细胞生存(杭-细胞凋亡的)机制的影响可能加强对相同药物(在来自其它个体的肿瘤中)的敏感度。參见，第7页的结论；也參见图3. knight等，bmc cancer 2004，4:83。因此，这项研究证明，当两种已知其具有相同的目的作用的化合物，被组合使用也用于这个目的吋，它们可能不一定按预期执行有相同的作用。在活性试剂中找到高度有效的组合，即有协同作用的混合物，是有挑战性的工作。依靠偶然性的运气获得成功不是有效的方式，因为试剂的潜在组合方式是非常多的。例如，对于即使相对小的5000种潜在试剂的调色板，存在数万亿的可能5倍的组合。从知识机制中推论潜在组合的其它正常的发现策略，也受限制于它的潜能，因为许多有机体的生物终点会受多种途径影响。这些途径通常是未知的，并且即使它们是已知的，这些途径相互作用产生生物终点的方式也是未知的。先前已经证明的药物组合的协同使用不能排除寻找新的协同组合的必要性，因为协同效应是不可预期的。例如在自身免疫缺陷综合症(aids)的治疗中，其涉及高效抗反转录病毒治疗(haart)，据信hiv-i病毒反转录酶(rt)和病毒蛋白酶(pr)的抑制剂的混合，表现出病毒复制的协同抑制。后来，有趣的是，在两类rt抑制剂中观察到协同作用-即，在缺乏pr抑制剂的情况下，核苷类抑制剂(nrtis)表现与非核苷逆转录酶抑制剂(nnrtis)的协同作用。例如当组合施用，nrti, azt(叠氮胸腺)和nnrti、奈韦拉平表现协同作用(basavapathruni a 等，j. biol. chem. , vol. 279, issue8, 6221-6224，february 20, 2004)。因此，仍然有必要找到药物组合，其具有协同作用，并且可以有效地用于治疗和预防使人衰弱的疾病，尤其是考虑到治疗特殊类型的癌症(例如卵巣癌)。在本发明的一个实施方案中，惊奇地发现，在卵巢癌的治疗中，药物组合物(其包括结合cd56的免疫缀合物、紫杉烷类化合物和钼化合物的组合)产生协同治疗效果。如本文使用的所述术语“协同效应"，是指由化合物的组合产生的大于累加治疗的效果，其中由所述组合获得的治疗效果超过累加效果(其由于单独地施用単一化合物产生)。本发明的实施方案包括在卵巢癌治疗中产生协同效应的方法，其中所述效果至少5%，至少10%，至少20%，至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至少70%，至少80%，至少90%，至少100%，至少200%，至少500%，或者至少1000%地大于相应的累加效应。在某些实施方案中，在卵巢癌治疗中获得的协同效应，其中一种或者多种试剂或者化合物以“低剂量”施用(即，采用的剂量如果单独施用将被认为是非治疗性的)，其中所述低剂量化合物或者试剂联合其它化合物或试剂的施用(以低剂量或者治疗剂量施用)；这将导致协同效应，其超过累加效应(其由単独施用単一化合物所产生)。在某些实施方案中，所述协同效应通过以“低剂量”施用一种或多种试剂或化合物，其中所提供的低剂量是为了減少或者避免毒性或者不良的副作用。在一个实施方案中，在卵巢癌治疗中获得的协同效应，其中一种或多种试剂或化合物以低剂量施用，包括imgn901、紫杉醇和/或卡钼中的任意ー种或任意一种或多种的组合。在另ー实施方案中，在卵巣癌治疗中获得的协同效应，其中施用的试剂或化合物包括低剂量的imgn901、低剂量紫杉醇和低剂量卡钼。⑶56抗体及其片段 本发明中使用的与⑶56特异性结合的抗体(即，"⑶56抗体")包括任意类型的⑶56抗体或者⑶56结合片段、部分、或者其它抗原结合形式。这些包括，例如但不限制于多种形式的抗体和其片段，例如抗体和衍生物或者其类似物，例如-多克隆或者单克隆抗体或其抗原结合片段；嵌合的、猴源化的(primatized)、人源化的、完全人类抗体或者其抗原结合片段；表面重塑抗体或者其抗原结合片段(參见例如美国专利号5，639，641);抗体的表位结合片段,例如单链，fv、sfv、scfv、fab、fab’和 f(ab’ ) 2 (parham, j.immunol. 131:2895-2902(1983);spring 等，j. immunol. 113:470-478(1974);nisonoff等,arch. biochem. biophys. 89:230-244 (1960))。各种的和天然类型的抗原结合分子可以形成的其它实施例，其作为cd56结合试剂使用，在下文中将进ー步详细讨论。imgn901imgn901的抗体部分起源于n901。n901是iggl鼠科单克隆抗体(也称为抗-n901)，其与⑶56作用；所述⑶56在神经内分泌起源的肿瘤上表达。參见griffin等，j. immunol. 130:2947-2951(1983)和美国专利号 5,639,641。所述⑶56抗原是神经细胞粘附分子(ncam)，其在神经内分泌起源的肿瘤细胞的表面表达，包括小细胞肺癌(sclc)、类癌瘤和梅克尔细胞癌(mcc)。⑶56在大约56%的卵巢肿瘤上表达。⑶56也在大约70%的多发性骨髓瘤上表达。不同版本的人源化n901的制备已经被描述,參见roguska等，proc. natl. acad.sci. usa, 91:969-973(1994),和 roguska 等，protein eng. ,9:895:904(1996),其公开文本整体以參考的方式并入。为了表示人源化抗体，字母"hu"或者"h"在抗体名称的前面出现。例如,人源化的n901可以被称为hun901或者hn901。imgn901是抗体-药物缀合物(adc)，包括所述⑶56-结合单克隆抗体、hun901、和美登木素生物碱细胞毒素试剂和dm1。參见美国专利号7，303，749中的实施例1，作为hun901/dml缀合物的示例性描述。所述美国专利号7，303, 749 (发明人r. v. j. chari ; 2007年12月4日公告)整体以參考的方式并入本文。其它关于美登木素生物碱化合物的信息也在本文中进ー步地被讨论。imgn901高亲和性地与在肿瘤细胞表面表达的⑶56结合。一旦结合上，所述缀合物被内在化，所述dml被释放。dml是抗有丝分裂试剂,其干扰微管蛋白聚合作用和微管组装。參见remillards.等，1975，science 189:1002-1005)。也參见美国专利号7，303，749中的实施例i中描述“由takeda(osaka, japan)提供的安丝菌素p_3,被转变成含ニ硫的美登木素生物m dml,如同在本文和在美国专利号5，208，020中描述的。”美国专利号5，208,020(发明人chari等，1993年5月4日公告)整体以參考的方式并入本文。imgn901作为单ー的试剂，在卵巢癌的人类异种移植临床前期模型中，表现明显的抗肿瘤活性。 美登木素生物碱和其它抗有丝分裂剂
有丝分裂抑制剂(抗有丝分裂剂)是ー种通常由天然物质衍生的药物，其通常在癌症治疗和细胞发生研究中使用。通过持续的有丝分裂，癌细胞生长和最终转移。通常地，有丝分裂抑制剂通过干扰微管的聚合作用阻止细胞经历有丝分裂，从而阻止癌生长扩散。有丝分裂抑制剂通过干扰和暂停有丝分裂(通常在细胞分裂的m期)发挥作用，从而导致细胞不再分裂。微管蛋白的聚合作用，其对于有丝分裂的发生是必要的，可以通过有丝分裂抑制剂抑制，从而阻止有丝分裂。在癌症治疗中使用的有丝分裂抑制剂的某些实施例包括美登木素生物碱dml、紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱、长春新碱和长春瑞滨。在本发明中使用的美登木素生物碱在现有技术中是已知的，并且可以根据已知的方法从天然来源中分离得到、或者根据已知的方法合成制备得到。合适的美登木素生物碱的实施例包括美登醇和美登醇类似物。合适的美登醇类似物的实施例包括具有修饰的芳香环和在其它位点具有修饰。合适的美登醇类似物的某些特殊实施例具有修饰的芳香环(i) c-19-脱氯(美国专利号4，256，746)(通过安丝菌素p2的lah还原制备);(2)c-20-羟基(或c-20-去甲基) /-c-19-脱氯(美国专利号4，361，650和4，307, 016)(通过采用streptomyces或者actinomyces脱甲基,或者采用lah脱氯制备)；以及(3)c-20-去甲氧基，c-20-羧基(_0⑶r)， /-脱氯(美国专利号4，294，757)(采用酰氯进行酰化制备)。合适的美登醇类似物的某些特殊实施例在其它位点具有修饰(i) c-9_sh(美国专利号4，424，219)(美登醇与h2s或者p2s5反应制备得到)；(2)c-14-烷氧甲基(去甲氧/ch2or)(美国专利号4，331，598);(3xm4-羟甲基或者酰氧甲基(ch2oh或者ch2oac)(美国专利号4，450，254)(从nocardia 中制备);(4)c-15-轻基/羧基(美国专利号4，364, 866)(美登醇通过streptomyces转变制备)；(5) c-15-甲氧基(美国专利号 4，313，946 和 4，315，929)(从 trewia nudiflora分离)；(6) c-18-n-去甲基(美国专利号4，362，663和4，322，348)(美登醇通过streptomyces去甲基化制备)；以及(7)4, 5-脱氧基(美国专利号4，371，533)(通过美登醇的三氯化钛/lah还原制备)。有用的含硫醇的美登木素生物碱的合成方法公开于美国专利号5，208，020; 5, 416，064;6, 333，410;7，276，497;和 7，301，019。带有硫醇部分的美登木素生物碱，在c-3位点、c-14位点、c-15位点或者c_20位点，预计都是有用的。优选所述c-3位点，并且尤其优选美登醇的c-3位点。其它的优选是含有-n-甲基-丙氨酸c-3硫醇部分的美登木素生物碱、和含有-n-甲基-半胱氨酸c-3硫醇部分的美登木素生物碱、以及每种的类似物。本发明中有用的含有-n-甲基-丙氨酸c-3硫醇部分的美登木素生物碱衍生物的某些特殊实施例通过通式ml、m2、m3、m6和m7表述。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含特异性地结合cd56的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段与细胞毒素化合物连接，其中所述药物组合物进一步包含紫杉烷类化合物和钼化合物，其中所述药物组合物提供了卵巢癌治疗的协同效应。
2.根据权利要求i所述的药物组合物，其中所述细胞毒素化合物是抗有丝分裂剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗有丝分裂剂是美登木素生物碱。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述美登木素生物碱是dml。
5.根据权利要求i所述的药物组合物，其中所述紫杉烷类化合物选自 (a)、紫杉醇； (b)、多西紫杉醇；以及 (c)、(a)和(b)的组合。
6.根据权利要求i所述的药物组合物，其中所述钼化合物选自 (a)、卡钼化合物； (b)、顺钼化合物； (c)、奥沙利钼化合物； (d)、异丙钼化合物； (e)、奥马钼化合物；以及 (f)、四钼化合物； (g)、(a)-(f)中任意两种或多种的组合。
7.根据权利要求i至6中任意一项所述的药物组合物，其中所述抗体或其片段是人源化的抗体或其片段。
8.根据权利要求i至6中任意一项所述的药物组合物，其中所述抗体是hun901或其片段。
9.根据权利要求i至6中任意一项所述的药物组合物，其中与细胞毒素化合物连接的所述抗体是imgn901。
10.一种药物组合物，其包含imgn901，紫杉烷类化合物选自 (a)、紫杉醇； (b)、多西紫杉醇；以及 (c)、(a)和(b)的组合， 以及进一步的包含选自下列组的钼化合物 (d)、卡钼化合物； (e)、顺钼化合物； (f)、奥沙利钼化合物； (g)、异丙钼化合物； (h)、奥马钼化合物；以及 (i)、四钼化合物； (j)、(d)-(i)中任意两种或多种的组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物包含imgn901、紫杉醇和卡钼。
12.通过施用治疗上有用量的权利要求i至11中任意一项所述的药物组合物来治疗卵巢癌的方法。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用是至人类的。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用是至非人类的哺乳动物的。
15.根据权利要求12所述的方法，其中与细胞毒素化合物连接的所述抗体或其片段，所述紫杉烷类化合物和所述钼化合物是以组合的剂量施用；其中如果单独施用，单独量的所述药物组合物中的任意一种试剂或者化合物是非治疗性的。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述单独量的任意一种试剂、化合物、与细胞毒素化合物连接的抗体或其片段，是以非治疗的剂量施用，以减少或消除毒性或不良的副作用。
全文摘要
本发明涉及具有惊奇有效的抗癌药物组合、包含与其相同的药物组合物、以及其在卵巢癌治疗中的用途。尤其地，本发明是基于这一发现所述与细胞毒素化合物(例如免疫缀合物)连接的cd56抗体，联合至少两种化学治疗试剂(特别是紫杉烷类化合物和铂化合物)的施用，提高了卵巢癌的治疗指数，其高于所述抗癌试剂单一使用时的累加效应。在本发明的一个实施方案中，与细胞毒素化合物连接的cd56抗体或其片段，与其他化学治疗试剂组合使用，具有在卵巢癌治疗方面的协同效应。本发明也提供通过使用治疗上有效量的这些组合来调节被选定细胞群，例如卵巢癌细胞，生长的方法。
文档编号c07k17/00gk102812041sq201180006771
公开日2012年12月5日 申请日期2011年1月21日 优先权日2010年1月21日
发明者凯瑟琳·r·怀特曼, 詹姆斯·j·奥利里, 罗伯特·约翰·卢茨 申请人:英穆尔诺基公司