羧基取代的糖皮质激素受体激动剂
1.本技术提供了为糖皮质激素受体激动剂并且可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病如特应性皮炎、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎和类风湿性关节炎的化合物，还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的方法。
2.特应性皮炎是一种慢性的、瘙痒性的、复发-缓解性的炎症性皮肤疾病，其常发生于儿童，但也影响许多成年人。目前特应性皮炎的治疗包括光疗、含有皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂的局部用乳膏或称为杜匹鲁单抗(dupilumab)的皮下注射生物药。尽管在特应性皮炎的治疗方面取得了进展，但仍然非常需要新的化合物来治疗特应性皮炎和其他炎性疾病和自身免疫性疾病。
3.wo2017/210471公开了可用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的某些糖皮质激素受体激动剂及其免疫缀合物。wo2018/089373公开了新的类固醇、其蛋白质缀合物以及用于治疗疾病、障碍和病症的方法，所述方法包括施用所述类固醇和缀合物。
4.本发明提供了某些新化合物，其为糖皮质激素受体激动剂。另外，本发明还提供了某些新化合物，其为糖皮质激素受体激动剂，可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病，例如特应性皮炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和狼疮肾炎。
5.因此，在一个实施方案中，本发明提供了式i的化合物：
[0006][0007]
其中r1是h、卤素、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基；
[0008]
r2是h或卤素；且
[0009]
x是o、och2或ch2，
[0010]
或其可药用盐。
[0011]
在一个实施方案中，本发明提供了式ia的化合物：
[0012][0013]
或其可药用盐。
[0014]
在一个实施方案中，本发明提供了式ib的化合物：
[0015][0016]
或其可药用盐。
[0017]
在一个实施方案中，本发明提供了式ic的化合物：
[0018][0019]
或其可药用盐。
[0020]
在另一个实施方案中，本发明提供了式ib(i)的化合物：
[0021][0022]
或其可药用盐。
[0023]
在另一个实施方案中，本发明提供了式ic(i)的化合物：
[0024][0025]
或其可药用盐。
[0026]
在另一个实施方案中，本发明提供了式ib(ii)的化合物：
[0027][0028]
或其可药用盐。
[0029]
在另一个实施方案中，本发明提供了式ic(ii)的化合物：
[0030][0031]
或其可药用盐。
[0032]
在另一个实施方案中，本发明提供了式ib(iii)的化合物：
[0033][0034]
或其可药用盐。
[0035]
在另一个实施方案中，本发明提供了式ic(iii)的化合物：
[0036][0037]
或其可药用盐。
[0038]
在另一个实施方案中，本发明提供了式ib(iv)的化合物：
[0039][0040]
或其可药用盐。
[0041]
在另一个实施方案中，本发明提供了式ic(iv)的化合物：
[0042][0043]
或其可药用盐。
[0044]
在一个实施方案中，x是o。
[0045]
在一个实施方案中，x是och2。
[0046]
在一个实施方案中，x是ch2。
[0047]
在一个实施方案中，r1是f。
[0048]
在一个实施方案中，r1是h。
[0049]
在一个实施方案中，r1是ch3。
[0050]
在一个实施方案中，r1是och3。
[0051]
在一个实施方案中，r2是h。
[0052]
在一个实施方案中，r2是f。
[0053]
在一个实施方案中，r2不存在。
[0054]
在一个实施方案中，x是ch2，r1是f，且r2是h。
[0055]
在一个实施方案中，x是o，且r1和r2各自是h。
[0056]
在一个实施方案中，x是och2，r1是ch3，且r2是f。
[0057]
在一个实施方案中，x是och2，r1是och3，且r2是f。
[0058]
在一个实施方案中，本发明提供了式ii的化合物：
[0059][0060]
或其可药用盐。
[0061]
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式iia的化合物：
[0062][0063]
或其可药用盐。
[0064]
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式iib的化合物：
[0065][0066]
或其可药用盐。
[0067]
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式iic的化合物：
[0068][0069]
或其可药用盐。
[0070]
在一个实施方案中，本发明还提供了治疗需要所述治疗的患者的炎性疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明还提供了治疗需要所述治疗的患者的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明还提供了治疗需要所述治疗的患者的特应性皮炎的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明还提供了治疗需要所述治疗的患者的炎性肠病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明还提供了治疗需要所述治疗的患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明还提供了治疗需要所述治疗的患者的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明还提供了治疗需要所述治疗的患者的狼疮肾炎的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式i的化合物或其可药用盐。
[0071]
在一个实施方案中，本发明还提供了用于治疗的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性疾病的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗自身免疫性疾病的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗特应性皮炎的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性肠病的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗狼疮肾炎的式i的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗系统性红斑狼疮的式i的化合物或其可药用盐。
[0072]
在一个实施方案中，本发明还提供了式i的化合物其可药用盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明还提供了式i的化合物或其可药用盐在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其可药用盐在制备用于治疗特应性皮炎的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明还提供了式i的化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明还提供了式i的化合物或其可药用盐在制备用于治疗狼疮肾炎的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明还提供了式i的化合物或其可药用盐在制备用于治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途。
[0073]
在一个实施方案中，本发明进一步提供了药物组合物，其包含式i的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方案中，本发明还提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将式i的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合。在一个实施方案中，本发明还涵盖用于合成式i化合物的新中间体和方法。
[0074]
本文所用的术语“治疗“包括制止、减缓、停止或逆转现有症状或障碍的进展或严重程度。
[0075]
本文所用的术语“患者“是指哺乳动物，特别是人。
[0076]
本文所用的术语“有效量“是指以单剂量或多剂量施用于患者时，在进行诊断或治疗的患者中提供所需作用的本发明的化合物或其可药用盐的量或剂量。
[0077]
有效量可以由本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定对于患者的有效量时，主治诊断医生考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；其体格、年龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病或障碍；所述疾病或障碍的程度或累及范围或严重性；个体患者的响应；所施用的具体化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；及其他相关情况。
[0078]
如本文所使用的，应理解式i涵盖式ia、ib、ic、ib(i)、ib(ii)、ib(iii)、ib(iv)、ic(i)、ic(ii)、ic(iii)、ic(iv)、ii、iia、iib和iic，且本文对式i的所有提及均应理解为包括式ia、ib、ic、ib(i)、ib(ii)、ib(iii)、ib(iv)、ic(i)、ic(ii)、ic(iii)、ic(iv)、ii、iia、iib和iic。
[0079]
本文所用的“卤素“是指f、cl、br和i。
[0080]
本文所用的“c1-c3烷基”是指ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3和ch(ch3)2。
[0081]
本文所用的“c1-c3烷氧基”是指och3、och2ch3、och2ch2ch3和och(ch3)2。
[0082]
另外，本发明的化合物可以通过本领域技术人员理解的方法与抗体偶联以形成抗体药物缀合物(antibody drug conjugate,adc)。这种缀合物的一个例子包括将本发明的化合物通过连接子(linker)化合物与抗体连接。本领域技术人员已知的连接子化合物包括例如可裂解连接子和不可裂解连接子。这类adc可以将本发明的化合物递送至特定的靶组织或细胞。因此，本文还提供了包含式i化合物的adc。在一些实施方案中，式i的化合物通过连接子例如可裂解连接子或不可裂解连接子与抗体缀合。此类adc可通过注射、例如静脉内或皮下注射施用。
[0083]
本发明的化合物或缀合物可以被配制为药物组合物，其通过使所述化合物或缀合物生物可利用的任何途径施用，包括局部施用或皮下施用。包括adc在内的此类药物组合物可以使用本领域已知的技术和方法来制备(参见，例如，remington:the science and practice of pharmacy,a.adejare编辑,第23版,2020出版,elsevier science；wo 2017/062271和wo 2017/210471)。
[0084]
式i的可药用盐包括在本发明的范围内。本发明的化合物(例如式i的化合物)可以例如通过本发明的化合物的适宜的游离酸与适宜的可药用碱在适合的溶剂例如乙醚中在本领域公知的标准条件下反应形成可药用盐。参见，例如berge,s.m.等人，“pharmaceutical salts,”journal of pharmaceutical sciences,66:1-19,(1977)。
[0085]
某些缩写定义如下：“aq”是指水性的或水溶液；“dmso”是指二甲亚砜；“etoac”是指乙酸乙酯；“thf”是指四氢呋喃；“dmf”是指n,n-二甲基甲酰胺；“dcm”是指二氯甲烷；“ipa”是指异丙醇；“meoh”是指甲醇；“acn”是指乙腈；“c18”是指十八烷基硅烷(octadecylsilane)；“dmea”是指二甲基乙基胺；“mtbe”是指甲基叔丁基醚；“lda”是指二异丙基氨基锂；“pd(dppf)cl
2”是指[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)；“g”是指克；“rt”是指室温；“h”是指小时；“min”是指分钟；“ml”是指毫升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“nm”是指纳米；“sfc”是指超临界流体色谱法；“es/ms”是指电喷雾质谱法；“m/z”是指质谱法的质荷比；“nmr”是指核磁共振；“roe”是指旋转框架奥豪瑟增强(rotating-frame overhauser enhancement)。
[0086]
本发明的化合物或其盐可以通过本领域普通技术人员已知的各种方法容易地被制备，其中一些方法在下面的制备例和实施例中说明。本领域普通技术人员认识到，针对每
一种途径所描述的具体合成步骤可以以不同方式组合，或者与来自不同方案的步骤结合，以制备本发明的化合物或其盐。每个步骤的产物可以通过本领域公知的常规方法回收，所述常规方法包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨和结晶。除非另有说明，否则所有取代基均如先前所定义。试剂和起始材料对于本领域普通技术人员来说是容易获得的。以下制备例、实施例和测定法进一步举例说明了本发明，但不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
[0087]
方案1
[0088][0089]
在方案1中，结构1的化合物与结构2的醛在本领域普通技术人员公知的条件下反应，得到式i的化合物，其中r3是氢或适合的烷基，例如叔丁基或甲基。
[0090]
更具体地，如以下方案1a所示，结构1a的化合物与结构2的醛在本领域普通技术人员公知的条件下反应，得到式ib和式ic的化合物，其中r3是氢或适合的烷基，例如叔丁基或甲基。
[0091]
方案1a
[0092][0093]
例如，将约1.1当量的结构1a的化合物和约1当量的结构2的化合物混悬在适合的有机溶剂例如乙腈中，其中r3是氢或适合的烷基，例如叔丁基。将混悬液冷却至约-10℃，然后用约5当量的适合的酸例如高氯酸(70％的水溶液)处理。然后将反应混合物温热至室温并搅拌约1小时。可添加额外的有机溶剂，例如乙腈和二甲基甲酰胺，并且将混合物再搅拌约2小时。然后使用标准条件淬灭反应，例如用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并使用本领域公知的标准技术分离产物，例如用适合的有机溶剂例如二氯甲烷:异丙醇(9:1)萃取，用硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，并真空浓缩，得到粗产物混合物。可以使用本领域公知的技术例如色谱法、例如使用适合的洗脱剂例如2:1的10mm碳酸氢铵在水 5％甲醇中的溶液:乙腈的反相色谱法纯化该粗品混合物并分离出式ib和式ic的产物。
[0094]
方案2
[0095][0096]
制备例1
[0097]
4-[(3-氟-4-甲酰基-苯基)甲基]苯甲酸叔丁酯
[0098][0099]
向20ml密封管中添加(3-氟-4-甲酰基-苯基)硼酸(10g，60mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(18g，66mmol)、碳酸钾(27g，200mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.1g，1.8mmol)和thf(100ml):水(40ml)。将反应加热至95℃。1小时后，用水和etoac稀释反应。分离各层，用etoac(2
×
)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成粗残
余物。将残余物通过正相纯化法(硅胶)纯化，用9:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(18.7g，86％收率)。es/ms m/z257.0(m-tbu-h)。
[0100]
以基本上类似于制备例1中描述的操作的方式制备了表1中的下列化合物。
[0101]
表1
[0102][0103]
制备例3
[0104]
4-[(3-氟-4-甲酰基-苯基)甲基]苯甲酸
[0105][0106]
将4-[(3-氟-4-甲酰基-苯基)甲基]苯甲酸叔丁酯(16g，51mmol，制备例1)溶解在dcm(300ml)中并冷却至0℃。滴加三氟乙酸(150ml)并将反应温热至室温。1小时后，真空浓缩反应，用乙醚/己烷研磨灰白色固体。通过过滤收集所得固体并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(13.1g，96％收率)。es/ms m/z 257.0(m-h)。
[0107]
方案3
[0108][0109]
制备例4
[0110]
4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸
[0111][0112]
向微波瓶中添加4-氟苯甲醛(0.63g，5.0mmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(0.81g，5.3mmol)、dmf(15ml)和碳酸钾(0.83g，6.0mmol)。将反应在150℃下微波加热1小时并冷却至室温。将溶液在etoac和水之间分配。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(2
×
)、饱和nahco3水溶液洗涤，用mgso4干燥，过滤，浓缩至无色油状物。向粗品油状物中添加己烷(50ml)，得到白色半固体。然后对其进行超声处理，冷却至0℃，抽滤以分离出白色固体。将白色固体用己烷洗涤并真空干燥。
[0113]
将白色固体溶解在甲醇(8ml)中，添加氢氧化钠水溶液(5m，2ml)。将溶液加热至50℃达2小时。将反应冷却至室温，用水(10ml)稀释，用5n hcl水溶液酸化至ph 4。通过抽滤收
集白色固体，用水洗涤，进一步真空干燥，得到标题化合物(790mg，84％收率)。ms m/z 241.0(m-h)。
[0114]
以基本上类似于制备例4中描述的操作的方式制备了表2中的下列化合物。
[0115]
表2
[0116][0117]
制备例6
[0118]
6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛
[0119][0120]
两个反应平行进行。在-78℃下，历时30分钟，向4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(250g，1.2mol)的thf(1500ml)的溶液中缓慢添加lda(2m，730ml)。再过30分钟后，在-78℃下，历时30分钟，向反应中缓慢添加dmf(140ml，1.8mol)。1小时后，将两个反应合并，将混合物用柠檬酸水溶液(2000ml)稀释，用etoac(1500ml
×
2)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1000ml)洗涤，减压浓缩，得到残余物。将残余物用石油醚(1000ml)在室温下研磨12小时，得到标题化合物(382g，67％收率)。es/ms m/z 233.9(m h)。
[0121]
制备例7
[0122]
2-氟-3-甲氧基-6-甲基-苯甲醛
[0123][0124]
三个反应平行进行。将6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(120g，5.3mol，参见制备例6)、甲基硼酸(47g，7.9mol)、pd(dppf)cl2(12g，0.02mol)和cs2co3(340g，1.1mol)添加到二噁烷(600ml)和水(120ml)中。将混合物在120℃下搅拌。12小时后，将三个反应合并，将混合物用饱和nh4cl水溶液(1000ml)稀释，用mtbe(1500ml
×
2)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1000ml)洗涤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，用40:1石油醚:etoac洗脱，得到标题化合物(180g，59％收率)。es/ms m/z 169.3(m h)。
[0125]
制备例8
[0126]
2-氟-3-羟基-6-甲基-苯甲醛
[0127]
[0128]
将2-氟-3-甲氧基-6-甲基-苯甲醛(175g，1.0mol，参见制备例7)加入到dcm(1050ml)中，在0℃下将bbr3(200ml，2.1mol)缓慢加入到溶液中。将反应在室温下搅拌。1小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(1000ml)稀释至ph＝7-8，然后用mtbe(1500ml
×
2)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1000ml)洗涤并减压浓缩，得到标题化合物(110g，68％收率)。es/ms m/z 154.9(m h)。
[0129]
方案4
[0130][0131]
其中g是甲基或甲氧基。
[0132]
其中j是甲基或叔丁基。
[0133]
制备例9
[0134]
3-((2-氟-3-甲酰基-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯
[0135][0136]
将2-氟-3-羟基-6-甲基-苯甲醛(300mg，1.9mmol，参见制备例8)、3-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(500mg，1.8mmol)和碳酸铯(1.2g，3.7mmol)在dmf(6ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用etoac和水稀释。将有机溶液用三份水、一份饱和氯化钠水溶液洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗残余物。即将残余物通过正相纯化法纯化，使用9:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(250mg，40％收率)。ms m/z 362.0(m nh4
)。
[0137]
以基本上类似于制备例9中描述的操作的方式制备了表3中的下列化合物。
[0138]
表3.
[0139][0140]
制备例13
[0141]
叔丁基2-氟-4-甲氧基苯氧基二苯基硅烷
[0142][0143]
向2-氟-4-甲氧基苯酚(25g，180mmol)的dmf(350ml 0.5m)溶液中添加咪唑(18g，260mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(55ml，200mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。将合并的有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。将残余物通过正相纯化法纯化，使用5:1的己烷:乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(67g，93％收率)。1h nmr(399.8mhz,d
6-dmso)δ7.67-7.65(m,4h),7.51-7.44(m,6h),6.82(dd,j＝2.9,12.7hz,1h),6.59(t,j＝9.4hz,1h),6.47(ddd,j＝9.0,3.0,1.4hz,1h),3.64(s,3h),1.06(s,9h).
[0144]
制备例14
[0145]
2-氟-3-羟基-6-甲氧基苯甲醛
[0146][0147]
将叔丁基2-氟-4-甲氧基苯氧基二苯基硅烷(56g，150mmol，参见制备例13)溶解在50ml甲苯中并真空浓缩18小时。将干燥的固体溶解在thf(500ml)中并冷却至-80℃。由大孔套管将正丁基锂(100ml，170mmol)快速添加至冷却的溶液中。1.5小时后，将dmf(25ml，
320mmol)添加至溶液中并移除冰浴。30分钟后，将5n hcl水溶液(35ml)加入到反应中，然后加入四丁基氟化铵(1m的thf溶液，185ml，185mmol)。2.5小时后，蒸发有机层，用5n hcl水溶液酸化，在乙酸乙酯和水(500ml)之间分配。将合并的有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。将残余物通过正相纯化法纯化，使用1:1的己烷:乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(22g，88％收率)。ms m/z 170.8(m h)。
[0148]
方案5
[0149][0150]
其中g是甲基或甲氧基
[0151]
制备例15
[0152]
2-((2-氟-3-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酸
[0153][0154]
向2-((2-氟-3-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(230mg，0.73mmol)在meoh(2ml，49mmol)和thf(2ml)中的溶液中添加lioh(1.6ml，1.6mmol，1m水溶液)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。用水稀释残余物，用hcl(0.32ml，1.6mmol，5m水溶液)将ph调节至6。通过真空过滤收集固体并用水洗涤。将固体留在过滤器上抽吸干燥5小时，得到标题化合物(210mg，94％收率)。ms m/z305.0(m h)。
[0155]
以基本上类似于制备例15中描述的操作的方式制备了下列化合物。
[0156]
表4
[0157][0158]
实施例1
[0159]
4-(3-氟-4-((6ar,6bs,7s,8as,8bs,10r,11ar,12as,12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1h-萘并
[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯甲酸(异构体1)
[0160][0161]
在-10℃下，将高氯酸(70％水溶液，1.7ml，5当量)添加至(8s,9s,10r,11s,13s,14s,16r,17s)-11,16,17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-酮(1.5g，4.1mmol，也称为“16α-羟基泼尼松龙”)和4-[(3-氟-4-甲酰基-苯基)甲基]苯甲酸(1.00g，3.87mmol，制备例3)在乙腈(20ml)中的混悬液中，加热至室温。1小时后，在室温下向混悬液中添加另外的乙腈(40ml)和dmf(2ml)。2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用9:1的二氯甲烷:异丙醇萃取。合并有机层；用硫酸镁干燥；过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相色谱法纯化，用2:1的10mm碳酸氢铵在水 5％甲醇中的溶液:乙腈洗脱，得到标题化合物，异构体1，峰1(1.48g，62％收率)。es/ms m/z 617.5(m h)。1h nmr(400.13mhz,d
6-dmso)d 7.83(d,j＝8.2hz,2h),7.50(t,j＝7.8hz,1h),7.32-7.27(m,3h),7.14-7.11(m,2h),6.16(dd,j＝1.8,10.1hz,1h),5.93(s,1h),5.60(s,1h),4.94(d,j＝4.9hz,1h),4.89-4.72(m,1h),4.48(d,j＝19.5hz,1h),4.30-4.24(m,1h),4.21-4.16(m,1h),4.00(s,2h),2.38-2.36(m,1h),2.08(s,3h),1.82-1.67(m,5h),1.39(s,3h),1.07-0.96(m,2h),0.86(s,3h).
[0162]
实施例2
[0163]
4-(3-氟-4-((6ar,6bs,7s,8as,8bs,10s,11ar,12as,12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1h-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯甲酸(异构体2)
[0164][0165]
将实施例1中的残余物通过反相色谱法纯化，用2:1的10mm碳酸氢铵在水 5％甲醇中的溶液:乙腈洗脱，得到标题化合物，异构体2，峰2(122mg，5％收率)。es/ms m/z 617.4(m h).1h nmr(400.13mhz,d
6-dmso)d 7.84(d,j＝8.2hz,2h),7.33-7.29(m,3h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),7.11-7.05(m,2h),6.27(s,1h),6.19-6.16(m,1h),5.94(s,1h),5.30(d,j＝6.4hz,1h),4.83-4.79(m,1h),4.31(s,1h),4.19(d,j＝19.1hz,1h),4.03-3.98(m,3h),2.37-2.30(m,1h),2.08-2.02(m,3h),1.87-1.77(m,5h),1.39(s,3h),1.26-1.14(m,1h),1.08-1.02(m,1h),0.87(s,3h).
[0166]
实施例3
[0167]
3-((2-氟-3-((6ar,6bs,7s,8as,8bs,10r,11ar,12as,12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1h-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-10-基)-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸
[0168][0169]
在-10℃下，向(8s,9s,10r,11s,13s,14s,16r,17s)-11,16,17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-酮(290mg，0.77mmol，也称为“16α-羟基泼尼松龙”)和3-[(2-氟-3-甲酰基-4-甲基-苯氧基)甲基]苯甲酸叔丁酯(250mg，0.7375mmol)的乙腈(7ml)的混悬液中滴加高氯酸(320ul，3.7mmol，70质量％水溶液)。将反应在-10℃下搅拌2小时。将反应倒入含有饱和nahco3水溶液的快速搅拌的烧瓶中。将混合物搅拌5分钟，然后用10％ ipa/dcm(3
×
)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。将残余物通过反相色谱法纯化，用10mm nahco3在水 5％meoh中的溶液:acn洗脱，得到非对映体的混合物。使用chiralpak as-h对混合物进行手性sfc色谱法，用35％etoh(w/0.5％dmea):65％co2洗脱，得到标题化合物(190mg，40％收率)。ms m/z 647.2(m h)。1hnmr(399.80mhz,,d
6-dmso):δ7.97(s,1h),7.88(d,j＝7.7hz,1h),7.58(d,j＝7.5hz,1h),7.45(t,j＝7.7hz,1h),7.32(d,j＝10.0hz,1h),7.17(t,j＝8.5hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),6.16(dd,j＝1.8,10.1hz,1h),5.94(s,1h),5.61(s,1h),5.21(s,2h),4.96(d,j＝5.7hz,1h),4.81-4.81(m,1h),4.47(d,j＝19.4hz,1h),4.31(s,1h),4.20(d,j＝19.5hz,1h),3.47-3.41(m,1h),2.30(s,4h),2.18-2.14(m,2h),1.86-1.75(m,3h),1.64(td,j＝13.2,5.8hz,1h),1.40(s,3h),1.26-1.16(m,2h),0.90-0.85(m,3h).
[0170]
实施例4
[0171]
3-((2-氟-3-((6ar,6bs,7s,8as,8bs,10s,11ar,12as,12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-4
–
氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1h-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-10-基)-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸
[0172][0173]
通过实施例3中描述的手性sfc纯化得到了标题化合物，为第二种非对映体(61mg，13％收率)。ms m/z 647.3(m h)。1h nmr(399.80mhz,dmso):δ7.97(s,1h),7.87(d,j＝7.7hz,1h),7.59(d,j＝7.7hz,1h),7.47(t,j＝7.7hz,1h),7.34-7.32(m,1h),7.17-7.13
(m,1h),6.90(d,j＝8.4hz,1h),6.34(s,1h),6.18(dd,j＝1.9,10.0hz,1h),5.95(s,1h),5.31(d,j＝6.7hz,1h),5.22-5.15(m,2h),4.78(d,j＝2.6hz,1h),4.32(d,j＝18.9hz,2h),4.02(d,j＝19.0hz,1h),3.17(s,1h),2.40-2.39(m,2h),2.22(s,3h),2.11-2.08(m,2h),1.91-1.86(m,2h),1.40(s,3h),1.31-1.19(m,3h),0.88(s,3h).
[0174]
使用表中所示的相应醛起始材料，以基本上类似于实施例3和4中描述的操作的方式制备了表5中列出的下列化合物。终产物的纯化主要通过以下方法进行：
[0175]
a.c18柱，使用10mm nh4hco3在水 5％ meoh中的溶液:acn洗脱
[0176]
b.c18柱，使用0.1％ fa水溶液:acn洗脱
[0177]
c.使用chiralcel oj-h的手性sfc，使用meoh 0.5％ dmea:co2洗脱
[0178]
表5.
[0179]
[0180][0181]
nmr结构归属
[0182][0183]
缩醛异构体的二维穿过空间(through-space)roe nmr分析一致性地给出了r构型中的h22(缩醛)和h16的交叉峰。或者，s构型中的h22一致性产生了约1ppm的较大位移。所有其他化合物基本上通过相同的方法进行结构归属。
[0184]
hgr coactivator募集测定法
[0185]
使用life technologies的lanthascreen tr-fret gr coactivator测定法(a15899)测量糖皮质激素化合物的活性。将化合物的3倍10点连续稀释液(最高浓度200nm)声学(acoustically)转移至测定板。将10微升2x gr-lbd溶液添加到化合物板中并孵育10分钟。然后将10微升2x fluoresin-src1-4溶液和tb标记的抗gst抗体添加到板中。将板在黑暗中孵育两小时，然后在envision板读数器上读数，激发波长为340nm，发射波长为520nm(荧光素)和490nm(铽)。在genedata中分析520/490的发射比。将数据与dmso阴性对照和4μm地塞米松阳性对照进行比较，获得活性百分比。
[0186]
基本上按照如上所述的操作，实施例1的化合物产生了2.14nm的相对ic
50
，实施例2的化合物产生了4.50nm的相对ic
50
，实施例3-9、11、12、14和15的化合物各自产生了小于200nm的相对ic
50
。实施例10和13各自产生了大于200nm的相对ic
50
。