用放射性同位素f-18标记的用于诊断和监测肾功能的化合物的制作方法
【专利说明】用放射性同位素f-18标记的用于诊断和监测肾功能的化 合物 发明领域
[0001] 本发明涉及18f-标记的氨基马尿酸盐；它们的制备方法；用于诊断和监测肾功能 的具有良好的分辨率、高灵敏度和准确定量的它们的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 肾脏是两个豆状的器官，每个大约你的拳头大小。它们位于你背部中央的附近，恰 好在胸廓的下面。在每个肾里面大约一百万个微小的结构称为肾过滤血液。它们清除废品 和多余的水，将它们变为尿。肾脏通过过滤大量体积的血液作用于体液（大约五分之一的 总心脏输出量被直接输送到肾脏）。这一特定体积的血液被称为"肾分数"。在成年男性中 大约1.2升的血液流经肾脏。当血液经过肾脏，肾清除血浆不需要的物质，例如尿素、肌酸 酐、尿酸等。大多数肾脏疾病攻击肾，且这一受损可导致不能清除废物。因此，肾脏将变得 受损并因此降低甚至停止它清洁血液的功能。肾脏疾病的流行正在显著提高。已设计各种 肾功能检查来帮助内科医生评价已经发生的肾损伤的程度和类型。此外，这些肾功能检查 在评价肾移植手术后肾脏是否正常运行方面有用。例如磁共振成像（mri)、x-射线或超声 (us)的成像技术提供了关于解剖（即解剖结构成像）的有价值的信息，但在代谢、生物化学 或分子事件方面给出有限的信息。
[0004] 例如诊断放射性药物的核医学产品已经以非常小的浓度在示踪剂的水平使用， 在这一浓度上，药理作用被排除。核医学已经使用了超过五十年，并且没有来自于这样低 剂量的暴露的未知的长期的不良反应。一种这样的肾功能检查方法被称为静脉核素尿路 造影术（这一方法也通常被称为动态肾功能成像研宄）。历史上，1-131-邻碘马尿酸钠 (i-131-ortho iodohippuran) (mi-〇ih)已在用于肾功能检测研宄的核医学中作为肾小管 分泌剂使用超过45年。由于364kev光子通量的高能量，人们将体验成像的显著分散，这使 它不适于在病态的器官中正确诊断。另外，仅由于对儿童的高辐射剂量，1-131放射性同位 素8天的半衰期加上高能量使 131i-〇ih不能胜任儿科使用的肾功能检测。而且，1-131在放 射性衰变期间发射0粒子，其可对周围组织造成损伤。
[0005] 在文献中发现几种既作为肾小管分泌剂也作为肾小球滤过率（gfr)标记剂 (卩1'；1七2匕6找等，113 4,980，147;卩1'；[七2匕6找等，]\池(31.]^(1.1986,27，111116)用于肾功 能检测中的基于放射性药物的tc-99m标记的有机分子。这些放射性药物包括tc-99m二 乙烯三胺五乙酸（tc-99mdtpa)、tc-99m二巯基丁二酸（tc-99mdmsa)、tc-99m巯基乙酰基 甘氨酰甘酰氨甘氨酸（tc_99m mercaptoacetylglycylglycylglycine) (technescan mag3) 和tc-99m ec(锝标记的二-半胱氨酸，tc-99m ec)。目前在美国估计全部肾扫描的70% 用tc-99mmag3进行，且即使比tc-99mmag 3有更高的提取比例，仅由于高辐射剂量和成像 的散射，mi_〇ih已经退出市场。然而，尽管有改善的成像质量和相对于tc-99mmag 3的诊 断优势，它仍有局限性。小比例的tc-99mmag3通过肝胆途径消除，且这一比例在肾功能 受损的患者中提高；在胆囊中所得到的活性一直被误会为在肾脏中的活性。一个更大的 问题是！^-9911^6 3的清除率是次优的且仅为1311-0111清除率的50%-60%。另一个报道 的问题是基于血衆样品测量的tc-99mmag3清除的再生性（andrew t. taylor等，上灿(：1. med. 2010, 51，391-396)。
[0006] 因此，由于高辐射、低分辨率和因再吸收而产生的低灵敏度，这些放射药物试剂在 肾功能测定中是次优的，并且这将反过来导致假阳性和假阴性，使它难以正确诊断。目前在 只通过肾小管分泌物测量有效肾血浆流量（erpf)时，没有具有定量提取效率的用于诊断 和监测肾功能的理想试剂。
[0007] 因此，设计和开发新的明确的用于仅仅单独地通过肾小管分泌物进行肾功能测定 的mag-3替换试剂是一种迫切的未满足的医学诊断需求。
[0008] 因此，根据本发明可以看出要解决的技术问题是提供新型的用于准确地诊断和监 测肾功能的 18f-标记的药物化合物。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供化学式（i)表示的18f-标记的药物化合物和其药学上可接受的盐。
【主权项】
其中：
1.式（i)的18f标记的化合物，其药学上可接受的盐或同分异构体或溶剂合物或水合 物；
y独立地选自氢、(v6烷基、ch仲烷基、ch叔烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、卤代ch烷基、 羟基cv6烷基、c3_7环烷基、ch烷基氨基ch烷基、二（ch烷基）氨基ch烷基、ch烷基芳 基、cm烷基杂芳基、ch烷基羧酸、ch烷基羧酰胺和芳基、杂芳基、ch烷基芳基、ch烷基 杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三 卤代甲基、横胺、ck烷基、c2_6條基、c2_6炔基、ci_4烷基幾基、ci_4烷氧基幾基、氣基幾基、ck 烷基氣基幾基、^? (ck烷基）氣基幾基、卤代ck烷基、羟基ck烷基、ck烷氧基、卤代ck 烷氧基、羟基(^_6烷氧基、c3_7环烷基、c3_7环烷氧基、ck烷基氣基、二(ck烷基）氣基、氣 基(^_6烷基、氨基ch烷氧基、ch烷基氨基ch烷基、二（c-h烷基）氨基ch烷基、ch烷 基亚磺酰基、cm烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自f、cl、br和 i的所有同位素； z独立地选自氢、卤素、砹（at)、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤 代甲基、磺胺、(^6烷基、ch仲烷基、ch叔烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、ch烷基羰基、ch烷氧 基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck烷基）氣基幾基、卤代ck烷基、羟基ck烧 基、(^_6烷氧基、卤代ck烷氧基、羟基ck烷氧基、c3_7环烷基、c3_7环烷氧基、ck烷基氣基、 二（cm烷基）氨基、氨基ch烷基、氨基ch烷氧基、ch烷基氨基ch烷基、二（ch烷基） 氨基(^_6烷基、ch烷基亚磺酰基、ch烷基磺酰基、和芳基、杂芳基、ch烷基芳基、ch烷基 杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三 卤代甲基、横胺、ck烷基、c2_6條基、c2_6炔基、ci_4烷基幾基、ci_4烷氧基幾基、氣基幾基、ck 烷基氨基羰基、二（c-h烷基）氨基羰基、卤代ch烷基、羟基ch烷基、ch烷氧基、卤代ch 烷氧基、羟基(^_6烷氧基、c3_7环烷基、c3_7环烷氧基、ck烷基氣基、二(ck烷基）氣基、氣 基(^_6烷基、氨基ch烷氧基、ch烷基氨基ch烷基、二（ch烷基）氨基ch烷基、ch烷 基亚磺酰基、cm烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自f、cl、br和 i的所有同位素； m是 0、1、2 或 3 ; r1独立地选自氢、卤素、砹（at)、ch烷基、ch仲烷基、ch叔烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、 (^4烷基幾基、c^烷氧基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck烷基）氣基幾基、卤代 (^6烷基、羟基ck烷基、ck烷氧基、卤代ck烷氧基、羟基ck烷氧基、c3_7环烷基、c3_7环 烷氧基、c卜6烷基氣基、^(c卜6烷基）氣基、氣基c卜6烷基、氣基c卜6烷氧基、c卜6烷基氣基 (v6烷基、二（ch烷基）氨基ch烷基、ch烷基亚磺酰基、ch烷基磺酰基、巯基ch烷基、 (v6烷基巯基ch烷基、ch烷基芳基、ch烷基杂芳基、ch烷基羧酸、ch烷基羧酰胺、ch烷基胍、cv6烷基硒醇和芳基、杂芳基、ch烷基芳基、ch烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地 被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、（^_ 6烷基、c2_6 條基、c2_6炔基、c^烷基幾基、c^烷氧基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck烷基） 氣基幾基、卤代ck烷基、羟基ck烷基、ck烷氧基、卤代ck烷氧基、羟基ck烷氧基、c3_7 环烷基、c3_7环烷氧基、ck烷基氣基、二(ck烷基）氣基、氣基ck烷基、氣基ck烷氧基、 (v6烷基氨基ch烷基、二（ch烷基）氨基ch烷基、ch烷基亚磺酰基、ch烷基磺酰基取 代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自f、cl、br和i的所有同位素； r2独立地选自氢、卤素、砹（at)、ch烷基、ch仲烷基、ch叔烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、 (^4烷基幾基、c^烷氧基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck烷基）氣基幾基、卤代 (^6烷基、羟基ck烷基、ck烷氧基、卤代ck烷氧基、羟基ck烷氧基、c3_7环烷基、c3_7环 烷氧基、c卜6烷基氣基、^ (c卜6烷基）氣基、氣基c卜6烷基、氣基c卜6烷氧基、c卜6烷基氣基 (v6烷基、二（ch烷基）氨基ch烷基、ch烷基亚磺酰基、ch烷基磺酰基、巯基ch烷基、 (v6烷基巯基ch烷基、ch烷基芳基、ch烷基杂芳基、ch烷基羧酸、ch烷基羧酰胺、ch 烷基胍、cv6烷基硒醇和芳基、杂芳基、ch烷基芳基、ch烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地 被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、（^_ 6烷基、c2_6 條基、c2_6炔基、c^烷基幾基、c^烷氧基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck