专利名称：制备5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮 ...的制作方法
技术领域：
本发明的领域涉及制备纯齐拉西酮即5- {2- [4- (1， 2-苯并异噻唑 -3-基)-l-哌溱基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮的新方法。本 发明还涉及中间体即5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮， 及其制备方法。
背景技术：
式i的盐酸齐拉西酮，5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌溱 基]-乙基} -6-氯-1 ， 3- 二氢-2h-吲哚-2-酮公开于美国专利no. 4,831,031 (等同于欧洲的ep 0 281 309 )，且已知为神经安定药的 活性成分。
根据该专利，如果将式vii的5-(2-氯乙基)-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲咮-2-酮与式vi的盐酸3-哌溱基-1， 2-苯并异噻唑在碳酸钠和碘化 钠存在下在甲基-异丁基-酮中反应，煮沸混合物40小时，可得到式i的盐酸5- {2- [4- (1， 2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙基} -6-氯 -l，3-二氢-2h-吲咪-2-酮。然后将反应混合物过滤，蒸发，并将残余 物通过层析澄清。将蒸发的层析残余物溶于二氯甲烷，并用盐酸二乙 醚酸化后，将沉淀的晶体滤出，用乙醚、丙酮洗涤。
所得产物宣称为盐酸5- {2- [4- (1， 2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌溱 基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮半水化物(盐酸齐拉西酮半 水化物)。
该方法不可用于工业生产，但据欧洲专利ep 584 903的工艺，可 以以高产率甚至以工业规模(80% )生产式i的盐酸5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮。 在该工艺中，也将相同的成分式vii的5-(2-氯乙基)-6-氯-l，3-二 氢-2h-吲咮-2-酮与式vi的3-哌溱基-l，2-苯并异瘗唑的盐酸盐在碳 酸钠的存在下相互反应，但在该情况下，溶剂仅为水。在此，分离之 后是复杂的净化步骤。
欧洲专利ep 586 191揭示了一种方法，在纯净的齐拉西酮碱与稀 释的盐酸水溶液的反应中获得盐酸5-{2-[4-(l，2-苯并异塞唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮一水化物(盐酸 齐拉西酮一水化物)。
pct公开no.w0 2003/99198没有给生产工艺带来显著的变化，但 pct乂^开no.w0 2004/050655揭示的工艺中，将已知的式vi和式vii 的化合物在碘化钠、碳酸钠和溴化四丁基鳞的存在下在溶剂中反应。 煮沸反应混合物直到反应结束。在我们的重现实验中即便在72小时之 后，反应混合物中产物仍仅为痕量。根据所述工艺，通过复杂的方法 由齐拉西酮碱制备无定形的盐酸5-{2-[4-(1， 2-苯并异塞唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮(盐酸齐拉西 酮)。
根据pct公开no. w0 2005/040160将"离子添加剂，，(nacl， nas04 ) 加入已知的蒸馏水-碳酸钠-碘化钠反应混合物，式vi和式vii的化合 物在此混合物中在已知的情况下反应。经我们调查未能检测到显著的变化，式i的化合物以预期的量生成，且根据说明书纯度为85-95 %。 由我们的实验大体可以确定，使用纯有机溶剂进行式vi和式vii 反应的工艺都不是可以充分重现的。不仅如此，在我们实验过程中， 尽管反应在水-醇和水-甘油两种介质中完成，但在这两种情况下产物 都太过污染，阻止其用于药学目的，或必须插入复杂且有损产量的纯 化步骤。
pct公开no.w0 2005/085240 a2首次提到式iii的5-(2-溴乙 基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮，但没有任何物理参数。这种描述 没有提供有关该化合物的来源或制备方法的信息，仅展示了其代替式 vii化合物的应用。式vi的化合物盐酸3-哌溱基-l， 2-苯并异漆唑与 式iii的5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮在与其式vii
的氯乙基类似物的情况类似的条件下在经确认的用碳酸钠、碘化钠盐 离子化的水溶液中反应。他们报道了好的产率(70% )和足够的纯度。 而我们的重现实验却得到差得多的结果。
令人惊讶地发现，在式vii的5-(2-氯-乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-丐l咮-5-酮的情况下，只能在含水介质中产生适宜品质和量的齐拉西 酮，相反，在式iii的5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮 的情况下，就在有机介质中的偶联反应可以充分完成。如果将式iii 的5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮在有机溶剂中与3-哌 "秦基-1， 2-苯并异噻唑反应，可制备真正高纯度、足够产量的齐拉西酮。
发明概述
本发明提供工业上容易实现且经济上优选的制备纯 5- {2- [4- (1， 2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]—乙基} -6-氯-l， 3-二氢 -2h-p引咪-2-酮即齐拉西酮盐酸盐的新方法，其显示于下述反应流程。根据本发明，由式iv的5-(2-溴乙酰基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲 哚-2-酮制备式iii的中间体化合物5-(2-溴乙基)-6-氟-1，3-二氢 -2h-吲哚-2-酮。在式vi的3-哌嚷基-1，2-苯并异噻唑与式iii的 5- (2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮在有机溶剂或有机溶剂 混合物中的反应中，得到高纯度的式(ii)的齐拉西酮碱。
发明详述
在实验性工作中我们发现，可真正制备出式iii的5-(2-溴乙 基)-6-氯-1， 3-二氩-2h-丐l咮-2-酮。将此物质由四氩呋喃结晶，且可 作为稳定的化合物保存。
所得化合物通过以下nmr数据表征
1hnmr: 3.17 t (2h) [h2-12]; 3.46 s (2h) [h2-3]; 3,64 t (2h) [h2-14]; 6. 83s (1h) [h-9]; 7. 24 s (1h) [h-6]; 10.46s (1h) [nh]。
所述化合物还通过以下x射线衍射2-6数据表征(见附
图1的图 谱)
14. 28 16. 55 18. 95 21. 81 22. 47 25. 06
该式iii化合物与式vii的5-(2-氯-乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-5-酮类似地制备在弗里德尔-克拉夫茨型反应中，式v的6-氯 -1， 3-二氢-2h-吲哚-5-酮与溴乙酰溴反应，并将形成的式iv的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-5-酮用三曱基硅烷还原。此用三 甲基硅烷进行的还原在强布朗斯台德-洛瑞酸(如三氟乙酸、曱磺酸、 硫酸等)存在下或在路易斯酸(如三氟化硼合乙醚，三氯化铝等)存 在下以高产率完成。结果，可直接在从弗里德尔-克拉夫茨反应中生成的式iv的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-5-酮的"原位" 还原中制备式iii的化合物。所述还原也可在式iv分离步骤之后进行。
在我们的实验过程中还发现，如果原料是上述的式iv的5-(2-溴 乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮，且如果有利地使用了有机溶剂 (可包括醇类、酮类、脂肪族和芳香族碳水化合物、脂肪族腈和其它 制药工业中可接受的溶剂)，可以高的质量和产率生产化合物 5- {2- [4- (1， 2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙基} -6-氯-1， 3-二氢 -2h-吲咮-2-酮(齐拉西酮)。在非质子溶剂中得到的结果尤其好。
如果将l摩尔式iv的5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲咪-2-酮与2摩尔式vi的3-哌唤基-1，2-苯并异噻唑碱在回流温度下在乙腈 中反应，可以特别高的产率生产式i的5-{2-[4-(l,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌溱基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲味-2-酮。 2-3个小时反 应就完成，可得到85%产率的高于99%纯度的粗碱。
以此方式得到的齐拉西酮通过图1的x射线衍射图镨表征。
图1.齐拉西酮碱的x射线衍射图
实施例
本发明通过以下不限制其范围的实施例进行说明。
实施例1: 5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲味-2-酮(iii ) 的制备
将40g ( 0. 3mo1 )的无水a1c13悬浮于80ml 二氯曱烷，将其冷却 至0-10。c的温度并在搅拌30分钟后滴加9. 6ml( 0. llmol )溴乙酰溴， 然后加入16. 7g式v的6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-5-酮，并在室温下 搅拌反应混合物24小时。通过薄层色镨检查反应的完成。向反应混合 物滴加35. lml ( 0. 22mol )三乙基硅烷，并加热至沸点。30分钟后将 所述混合物倒到冰上，将沉淀的物质滤出，然后将其用40ml水洗3 次，再用20ml甲醇洗，并将其干燥。
得到19. 7g式iv的5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮。
通过以下nmr数据表征该物质
1hnmr: 3.17 t (2h) [h2画12]; 3.46 s (2h) [h2-3]; 3.64 t (2h) [h2-14]; 6. 83s (1h) [h-9]; 7. 24 s (1h) [h-6]; 10.46s (1h) [nh]。
实施例2a: 5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-5-酮(iv) 的制备
将40g ( 0. 3mo1 )的无水alcl3悬浮于80ml 二氯甲烷，将其冷却 至0-并在搅拌30分钟后，滴加9.6ml (0. llmol)溴乙酰溴， 然后加入16. 7g式v的6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-5-酮，并在室温下 搅拌反应混合物24小时。通过薄层色谗检查反应的完成。将反应混合 物倒到水上，将沉淀的物质滤出，然后将其用40ml水洗3次，再用 20ml甲醇洗，并将其干燥。
得到25. 9g式iv的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚 -5-酮。
通过以下nmr数据表征该物质
1hnmr: 3. 54s (2h) [h2-3]; 4. 79 s (2h) [h2-14]; 6.91 s (1h) [h-9]; 7.71 s (1h) [h-6]; 10.81 s (1h) [nh]。
实施例2b: 5-(2-溴乙基)-6-氟-l， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮(iii) 的制备
将25. 0g( 0. 087rao1 )式iv的5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1， 3-二氢-2h-p引咪-5-酮溶于50ml甲磺酸与50ml 二氯甲烷的混合物中，加热至沸点 温度，然后向其中滴加30. 5ml ( 0. 191mol )三甲基硅烷。搅拌30分
钟后，用薄层色镨检查反应的完成，然后将所述混合物冷却至0-iox:，
并滴加60ml水。将沉淀的物质滤出，然后用40ml水洗3次，再用20ml
甲醇洗，并将其干燥。
得到22. 5g式iii的5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲咮-2-实施例3: 5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙 基}-6-氯-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮(ii)的制备
将38. 4g (0. 175mol) 3-哌溱基-1， 2-苯并异噻唑和21. 96g (0. 08mol) 5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮溶于240ml 乙腈，并煮沸4小时。用高效液相色谱法控制反应的完成。冷却后将 沉淀的物质滤出，用50ml乙腈洗。将湿物质于240ml蒸馏水中在85-90 。c之间的温度搅拌1小时，将固体滤出，然后将其用80ml温水洗2
次，并将其干燥。
得到28. lg 5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙 基}-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮。
将所述物质溶于760ml含有7. 5%水的沸腾的四氢呋喃中，加入 2. 8g炭和2. 8g硅胶，再煮沸该混合物30分钟。过滤后，将滤液减压 蒸发至80ml体积，将浓缩的混合物于冰水中搅拌30分钟。将滤出的 物质用20ml冷四氩呋喃洗，然后将其干燥。
得到23. 4g式ii的5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌溱 基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氢-2h-吲哚-2-酮。hplc纯度:99,6%权利要求
1. 将式vi的3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑与式iii的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮反应制备纯的式ii的齐拉西酮碱的方法，所述反应在有机溶剂或有机溶剂混合物中完成。
2. 权利要求l的方法，其中所述反应在非质子溶剂中，优选在 乙腈中，并在沸腾温度下完成。
3. 权利要求l或2的方法，其中由式iv的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-吲哚-5-酮制备式iii的中间体5-(2-溴乙基)-6-氯 -l, 3-二氢-2h-吲咮-2-酮。
4. 式iii的5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氢-2h-p引咪-2-酮。
5. 使用式iv的5-(2-溴乙酰基)-6-氯-l， 3-二氢-2h"引咪-2-酮作为原料制备式iii的5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氩-2h"引咮-2-酮的方法。
全文摘要
本发明提供工业上容易实现且经济上优选的制备纯5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮(即盐酸齐拉西酮)的新方法，显示于反应流程(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)。根据本发明，由式(iv)的5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮制备式(iii)的中间体化合物5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮。在式(vi)的3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑与式(iii)的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮在有机溶剂或有机溶剂混合物中的反应得到高纯度的式(ii)的齐拉西酮碱。
文档编号c07d417/12gk101437817sq200780015835
公开日2009年5月20日 申请日期2007年5月2日 优先权日2006年5月2日
发明者j·托雷, j·纽, s·加拉德内 申请人:吉瑞工厂