显示优异防腐效力的液态医药组合物
1.相关申请的参考
2.本专利申请主张基于2020年9月29日提出申请的日本国专利申请2020-164034号的优先权，上述在先专利申请的全部公开内容通过引用而作为本说明书的一部分。
技术领域
3.本发明涉及显示优异防腐效力的、包含n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐而成的液态组合物。
背景技术：
4.已知n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐具有磷脂酶a2抑制作用，作为消炎药或抗胰腺炎药的有效成分是有用的(专利文献1)。
5.还已知含有n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐作为有效成分的消化器官疾病、肝疾病、肺功能衰竭或休克的治疗剂或预防剂(专利文献2、3、4、5)。
6.此外，在上述专利文献1～5中记载了包含上述有效成分而成的注射剂等制剂组合物，在此情况下，还记载了也可以含有苯甲醇这样的抗菌剂。
7.苯甲醇是在注射剂等中广泛使用的抗菌剂，但其抗菌活性的最佳条件为ph小于5，若ph大于8，则几乎没有抗菌活性(非专利文献1)。另一方面，n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐几乎不溶于ph为5以下的水。因此，与上述专利文献1～5中的记载相反，认为作为用于含有n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐的组合物的抗菌剂，苯甲醇是不适合的。
8.然而，从使用者的方便性的观点考虑，期望将n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐制成注射剂等组合物、特别是被填充于可重复使用管形瓶的组合物来长期使用。因此，仍然需要开发增强包含n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐而成的液态组合物的防腐效力的技术手段。
9.现有技术文献
10.专利文献
11.专利文献1：日本特开平06-263735号公报
12.专利文献2：国际公开2001/056568号
13.专利文献3：国际公开2001/056569号
14.专利文献4：国际公开2001/056570号
15.专利文献5：国际公开2010/137484号
16.非专利文献
17.非专利文献1：handbook of pharmaceutical excipients、eighth edition(2017)、p.105
技术实现要素：
18.本技术的发明人此次意外地发现，若n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐与苯甲醇共存，则苯甲醇即使在不显示抗菌活性的ph下，也显示抗菌活性，增强含有n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐的液态组合物的防腐效力。
19.需要说明的是，n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺(fuzapladib)由下述式(1)的结构式表示，以下，有时也会简称为式(1)的化合物。
20.[化学式1]
[0021][0022]
因此，本发明的目的在于提供增强了防腐效力的、包含n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐而成的液态组合物。
[0023]
本发明包含以下的发明。
[0024]
[1]组合物，其是包含式(1)的化合物或其盐、苯甲醇及水而成的液态组合物，前述组合物的ph为8以上。
[0025]
[化学式2]
[0026][0027]
[2]如[1]所述的的组合物，其还包含糖类及根据需要添加的ph调节剂。
[0028]
[3]如[2]所述的的组合物，其中，所述糖类选自由单糖、二糖、多糖及糖醇组成的组中的至少一种。
[0029]
[4]如[2]所述的的组合物，其中，所述ph调节剂为缓冲剂。
[0030]
[5]如[1]～[4]中任一项所述的组合物，其中，液态组合物中的苯甲醇的含量为0.9～3w/v％。
[0031]
[6]如[1]～[5]中任一项所述的组合物，其中，液态组合物中的式(1)的化合物或其盐的含量为0.01～1w/v％。
[0032]
[7]如[1]～[6]中任一项所述的组合物，其用于多次施予。
[0033]
[8]试剂盒，其是用于制造[1]～[7]中任一项所述的组合物的试剂盒，前述试剂盒是包含第1组合物和第2组合物而成的，
[0034]
前述第1组合物是包含式(1)的化合物或其盐而成的，
[0035]
前述第2组合物是包含苯甲醇和水而成的。
[0036]
[9]如[8]所述的的试剂盒，其中，第1组合物是包含糖类及根据需要添加的ph调节
剂而成的。
[0037]
[10]如[8]或[9]所述的的试剂盒，其中，相对于第2组合物而言，第2组合物中的苯甲醇的含量为0.9～3w/v％。
[0038]
[11]如[8]～[10]中任一项所述的试剂盒，其中，第1组合物被填充于管形瓶。
[0039]
[12]如[11]所述的的试剂盒，其中，管形瓶是一次性管形瓶或可重复使用管形瓶。
[0040]
[13]如[12]所述的的试剂盒，其中，管形瓶是可重复使用管形瓶。
[0041]
[14][1]～[7]中任一项所述的组合物的制造方法，前述方法包括将第1组合物和第2组合物混合的工序，
[0042]
前述第1组合物是包含式(1)的化合物或其盐而成的，
[0043]
前述第2组合物是包含苯甲醇和水而成的。
[0044]
[15]增强包含式(1)的化合物或其盐而成的液态组合物的防腐效力的方法，前述方法包括使式(1)的化合物或其盐与苯甲醇共存于液态组合物中，使液态组合物的ph为8以上。
[0045]
根据本发明，能够有效地提高包含式(1)的化合物或其盐而成的液态组合物中的防腐效力。因此，本发明的组合物在能够作为用于多次施予的组合物、例如被填充于可重复使用管形瓶的组合物使用上是有利的。
具体实施方式
[0046]
本发明的液态组合物的特征之一在于与n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐和水一同包含苯甲醇，该液态组合物的ph为8以上。
[0047]
n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐
[0048]
本发明中的n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺由上述式(1)的结构式表示。
[0049]
作为式(1)的化合物的盐，只要是药学上可接受的盐即可，例如，可举出钾盐、钠盐这样的碱金属盐、钙盐这样的碱土金属盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐这样的有机胺盐等。此外，式(1)的化合物的盐也可以是在这些盐之中具有结晶水的盐、即水合物。
[0050]
式(1)的化合物或其盐例如能够利用日本特开平06-263735号公报中记载的方法来制造。
[0051]
根据本发明的优选方式，对于本发明的组合物中的式(1)的化合物或其盐的含量而言，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，相对于组合物整体而言，例如可举出0.001～15w/v(质量/体积)％，可优选为0.005～10w/v％，更优选为0.01～5w/v％，进一步优选为0.01～1w/v％，进一步优选为0.1～1w/v％。本发明的组合物中的式(1)的化合物或其盐的含量能够利用hplc法，例如根据国际公开2019/167979号的实施例1中记载的方法来测定。
[0052]
苯甲醇
[0053]
本发明中，苯甲醇能够用于赋予防腐效力。
[0054]
根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物中的苯甲醇的含量只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定。苯甲醇的含量的下限例如为0.8w/v％以上，优选为0.9w/v％以上，更优选为1.2w/v％以上。另外，苯甲醇的含量的上限例如为5w/v％以下，优选为4w/v％
以下，更优选为3w/v％以下，进一步优选为2w/v％以下。因此，相对于组合物整体而言，例如可举出0.9～5w/v％，优选为0.9～4w/v％，更优选为0.9～3w/v％，进一步优选为1.2～2w/v％。本发明的组合物中的苯甲醇的含量例如可以利用hplc法测定，也可以利用本技术领域中常用的其它方法测定。
[0055]
根据本发明的一个实施方式，在本发明的组合物中，式(1)的化合物或其盐与苯甲醇的质量比[式(1)的化合物或其盐：苯甲醇的质量比]例如可举出1：1.9～1：20，优选为1：2.1～1：20，更优选为1：2.2～1：10，进一步优选为1：3～1：5。
[0056]
水
[0057]
作为本发明中使用的水，没有特别限定，包括作为医药品或食品使用的、或将来可作为医药品或食品使用的水。例如，可举出纯化水、离子交换水、蒸馏水、超滤水、超纯水(例如，milli-q水)、注射用水、生理盐水等，优选为注射用水。
[0058]
糖类
[0059]
根据本发明的一个实施方式，上述组合物可以还包含糖类。作为该糖类，没有特别限定，包括作为医药品或食品使用的、或将来可作为医药品或食品使用的糖类。
[0060]
作为本发明的糖类，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，例如可举出单糖、二糖、多糖、糖醇、及它们的组合，优选为单糖、二糖、糖醇，更优选为糖醇。
[0061]
作为上述单糖，可举出葡萄糖(glucose)、半乳糖、甘露糖、果糖(fructose)、阿洛酮糖、阿洛糖、山梨糖、阿拉伯糖、半乳糖胺、氨基葡糖、木糖、硫代葡萄糖、脱氧核糖、岩藻糖、及它们的组合，优选为葡萄糖(glucose)。
[0062]
作为上述二糖，可举出乳糖(lactose)、蔗糖、麦芽糖(maltose)、异麦芽糖、黑曲霉二糖、曲二糖、海藻糖、龙胆二糖、纤维二糖、槐糖、黑曲霉二糖、帕拉金糖、蜜二糖、昆布二糖、及它们的组合，优选为乳糖(lactose)。
[0063]
作为上述多糖，可举出糊精、糖原、淀粉、改性淀粉、及它们的组合，优选为糊精、淀粉。
[0064]
作为上述糖醇，可举出甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸镁、麦芽糖醇、葡甲胺、及它们的组合，优选为甘露醇、更优选为d-甘露醇。
[0065]
根据本发明的另一实施方式，作为本发明的糖类，优选水溶性的糖类。本发明中能够使用的糖类的“水溶性”是指，属于第十七次修订版日本药典的通则中的“极易溶”、“易溶”、“略易溶”或“略难溶”的性质。就本发明的糖类在例如水中的溶解度而言，在通常的处理温度(例如室温20℃左右)下为约10mg/ml以上，优选为约33mg/ml以上，更优选为100mg/ml以上。
[0066]
根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物中的糖类的含量只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，相对于组合物整体而言，例如可举出0.01～20w/v％，优选为0.1～10w/v％，更优选为1～3w/v％。
[0067]
ph调节剂
[0068]
根据本发明的一个实施方式，上述组合物可以还包含ph调节剂。作为该ph调节剂，没有特别限定，包括作为医药品或食品使用的、或将来可作为医药品或食品使用的ph调节剂。
[0069]
作为本说明书中的ph调节剂，可举出适于将液态组合物的ph调节为8以上、例如后
述的ph(例如，ph8～11)的化合物。该ph调节剂也可以包含缓冲剂。此处，缓冲剂可以是用于将由酸或碱改变的ph调节为所期望的ph的缓冲物质或缓冲液。因此，作为本发明的组合物中包含的ph调节剂，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可举出酸、碱、及缓冲剂。
[0070]
作为上述酸，可举出有机酸或无机酸。作为具体的酸，例如可举出盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、马来酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、乳酸、苹果酸、谷氨酸、帕莫酸、及它们的组合，优选为盐酸、磷酸、乙酸、柠檬酸。
[0071]
作为上述碱，可举出有机碱或无机碱。作为具体的碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氨、氨丁三醇(tris)、及它们的组合，优选为氢氧化钠、氨丁三醇(tris)。
[0072]
作为上述缓冲剂，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可举出乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、组氨酸盐酸盐、磷酸盐(例如，磷酸钾、磷酸钠)等有机酸盐，以及柠檬酸缓冲液(例如，柠檬酸钠缓冲液等)、tris缓冲液(例如，tris盐酸缓冲液等)、组氨酸缓冲液、咪唑缓冲液、碳酸缓冲液、三乙醇胺缓冲液等溶液制剂的领域中已知的水性缓冲液、及它们的组合。
[0073]
根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物中的酸或碱的浓度只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，例如为0.001～2w/v％，优选为0.01～1.5w/v％，更优选为0.1～1w/v％。
[0074]
根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物中的缓冲液的浓度只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，例如为1～500mm，优选为5～200mm，更优选为10～100mm。
[0075]
根据本发明的一个实施方式，本发明的组合物中，可根据需要含有药学上可接受的添加剂。作为药学上可接受的添加剂，没有特别限定，可举出水性介质、溶剂、基质、助溶剂、等渗剂、稳定剂、调节剂、螯合剂、赋形剂、增稠剂、着色剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、增溶剂等，能够在不损害本发明的效果的范围进行配合。
[0076]
根据本发明的一个实施方式，本发明的组合物的形状为液态。本发明的组合物包含式(1)的化合物或其盐、苯甲醇及水的组合，只要保持该组合的特征，则剂型没有特别限定，能够以注射剂、滴注剂、糖浆剂、灌肠剂等形式提供。作为上述剂型，优选为注射剂、滴注剂。此处，注射剂包括本发明的组合物被填充于管形瓶或注射器而成的产品。另外，作为管形瓶，例如可举出一次性管形瓶或可重复使用管形瓶，优选为可重复使用管形瓶。此处，多次是指，例如可举出2～20次，优选为3～18次。需要说明的是，在使用可重复使用管形瓶的情况下，优选即使在穿刺后也能够维持本发明的组合物的防腐效力。
[0077]
根据本发明的一个实施方式，本发明的组合物也可以是用于单次施予或多次施予的组合物，优选为用于多次施予的组合物。作为该组合物，例如可举出被填充于管形瓶的组合物，优选为被填充于可重复使用管形瓶的组合物。此处，多次是指如上所述的次数。
[0078]
本发明的组合物的ph为8以上，从提高式(1)的化合物或其盐的溶解性的观点考虑，优选为8～11，更优选为8～10。另外，对于本发明的组合物的ph的测定时间点没有特别限定，可以是组合物的制作时、保存时、使用时中的任一者。组合物的ph能够使用市售的ph计(例如，laqua f-74，株式会社堀场制作所制)测定。
[0079]
根据本发明的一个实施方式，本发明的组合物能够通过将式(1)的化合物或其盐、水及苯甲醇、和根据需要的其它溶剂等一起混合等已知的方法来制造。另外，本发明的组合物可以还包含糖类及根据需要添加的ph调节剂，因此能够通过将式(1)的化合物或其盐、
水、苯甲醇、糖类及根据需要添加的ph调节剂及/或其它溶剂进行混合等已知的方法来制造。例如，本发明的组合物能够通过将式(1)的化合物或其盐、水及苯甲醇、和根据需要的其它溶剂等进行混合并溶解等已知的方法来制造。更具体而言，作为本发明的组合物的制造方法，可举出下述方法：(a)将式(1)的化合物或其盐、苯甲醇、糖类及ph调节剂进行混合，然后添加水；(b)将水、苯甲醇、糖类及ph调节剂进行混合，然后添加式(1)的化合物或其盐；(c)将水、苯甲醇及式(1)的化合物或其盐进行混合，然后添加糖类及ph调节剂；等等。另外，在本发明的组合物的制造中，只要不妨碍本发明的效果，则也可以对上述混合物实施均质化处理、灭菌处理。
[0080]
作为用于制造上述本发明的组合物的其它溶剂，没有特别限定，包括作为医药品或食品使用的、或将来可作为医药品或食品使用的溶剂。具体而言，上述其它溶剂可举出醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇等)、有机酸类(例如，乙酸、丙酸等)、聚乙二醇、及它们的混合溶剂。
[0081]
组合物
[0082]
根据本发明的一个实施方式，本发明的组合物能够有效地增强本发明的包含式(1)的化合物或其盐而成的液态组合物的防腐效力。该防腐效力优选符合usp(例如，usp43-nf38-s2)、欧洲药典(european pharmacopoeia)(例如，ph.eur.10.4)及日本药典(例如，第十七次修订版日本药典、第十八次修订版日本药典)中规定的至少一个标准。作为具体的防腐效力，在对象是细菌的情况下，表现为每1ml或1g本发明的液态组合物中的105～106个活菌数的细菌在24小时后减少至例如102～103个或其以下、优选101～102个或其以下、更优选101个或其以下。另外，作为在对象是真菌的情况下的防腐效力，表现为每1ml或1g本发明的液态组合物中的105～106个活菌数的真菌在7天后减少至例如103～104个或其以下、优选102～103个或其以下、更优选101个或其以下。上述防腐效力试验能够依据usp43-nf38-s2药典附录＜51＞或ph.eur.10.4药典附录5.1.3的防腐效力试验来实施，例如以与试验例1、3及4相同的条件实施。
[0083]
根据本发明的一个实施方式，发挥上述防腐效力的对象没有特别限定，例如可举出细菌及/或真菌。作为细菌，例如可举出大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌，作为真菌，例如可举出白假丝酵母(candida albicans)、巴西曲霉(aspergillus brasiliensis)等。
[0084]
根据本发明的一个实施方式，使式(1)的化合物或其盐及苯甲醇共存的本发明的组合物通过增强防腐效力，从而能够长期、连续或非连续地使用。具体而言，本发明的组合物例如能够使用1天以上、优选7天以上、更优选14天以上、进一步优选21天以上、进一步优选28天以上。上限没有特别限定，优选为40天以下。
[0085]
试剂盒
[0086]
根据本发明的另一方式，可提供用于制造上述中说明的本发明的组合物的试剂盒，前述试剂盒是包含第1组合物和第2组合物组合物而成的，前述第1组合物包含式(1)的化合物或其盐，前述第2组合物包含苯甲醇和水。
[0087]
根据本发明的优选实施方式，上述第1组合物包含糖类、及根据需要添加的ph调节剂。另外，根据需要，上述第1组合物也可以含有药学上可接受的添加剂。此处，关于糖类、ph调节剂及药学上可接受的添加剂，与上述中说明的相同。并且，优选将第1组合物冷冻干燥。
[0088]
根据本发明的进一步优选的实施方式，上述第1组合物被填充于管形瓶。作为该管
形瓶，例如可举出一次性管形瓶或可重复使用管形瓶，优选为可重复使用管形瓶。此处，多次是指，例如可举出2～20次，优选为3～18次。需要说明的是，在使用可重复使用管形瓶的情况下，优选即使在穿刺后也能够维持本发明的组合物的防腐效力。
[0089]
根据本发明的另一优选实施方式，作为上述第2组合物中的苯甲醇的含量，相对于第2组合物整体或本发明的组合物整体而言，例如可举出0.9～5w/v％，优选为0.9～4w/v％，更优选为0.9～3w/v％、进一步优选为1.2～2w/v％。
[0090]
根据本发明的另一方式，提供制造本发明的组合物的方法，前述方法包括将包含式(1)的化合物或其盐的第1组合物、和包含苯甲醇和水的第2组合物混合的工序。作为该方法，更具体而言，在第1组合物被填充于管形瓶的情况下，可举出将第2组合物添加于该管形瓶并将第1组合物和第2组合物混合的方法等。此处，优选将第1组合物冷冻干燥。因此，上述制造的方法也可以是利用作为第2组合物的苯甲醇和水对包含式(1)的化合物或其盐的第1组合物进行重构的方法。
[0091]
根据本发明的一个实施方式，第1组合物能够通过将式(1)的化合物或其盐与溶剂进行混合并溶解等已知的方法来制造。如上所述，优选将第1组合物冷冻干燥。另外，第1组合物也可以包含糖类及根据需要添加的ph调节剂，因此能够通过将式(1)的化合物或其盐、糖类及根据需要添加的ph调节剂与溶剂(例如，水及/或其它溶剂)进行混合并溶解等已知的方法来制造。例如，第1组合物能够通过将式(1)的化合物或其盐、糖类及ph调节剂与水及/或其它溶剂等进行混合并溶解等已知的方法来制造。更具体而言，作为第1组合物的制造方法，可举出下述方法：(a)将式(1)的化合物或其盐、糖类及ph调节剂进行混合，然后添加水；(b)将水、糖类及ph调节剂进行混合，然后添加式(1)的化合物或其盐；(c)将水与式(1)的化合物或其盐进行混合，然后添加糖类及ph调节剂；等等。然后，根据需要，能够将通过上述方法得到的溶液冷冻干燥。另外，在第1组合物的制造中，只要不妨碍本发明的效果，则也可以对上述第1组合物实施均质化处理、灭菌处理。
[0092]
作为用于制造上述第1组合物的其它溶剂，与上述用于制造本发明的组合物的其它溶剂相同。
[0093]
根据本发明的另一实施方式，第2组合物能够通过将苯甲醇与水进行混合等已知的方法来制造。另外，在第2组合物的制造中，只要不妨碍本发明的效果，则也可以对上述第2组合物实施均质化处理、灭菌处理。
[0094]
根据本发明的一个方式，本发明的组合物或第1组合物能够广泛应用于与炎性细胞(例如，粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、淋巴细胞(例如，t淋巴细胞、nk细胞)、单核细胞、巨噬细胞、浆细胞、肥大细胞、血小板)相关的疾病、病理状态或症状(例如，胰腺炎、手术侵袭(operative stress)、弥散性血管内凝血综合征(dic)、肿瘤性疾病、子宫积脓症、中暑、免疫性溶血性贫血(imha)、败血症、血管肉瘤、胃扭转、缺血再灌注损伤、紫癜、肝功能衰竭、肝炎、肺炎、全身性炎症反应综合征(sirs)、创伤、变形性关节炎(osteoarthritis)、膀胱炎、椎间盘病、特应性/过敏、皮肤炎、免疫介导性疾病、耳炎、炎症性肠病、慢性疼痛、大肠炎、慢性阻塞性肺病(copd)、胆囊炎、胆管炎等)。本发明的组合物或第1组合物针对胰腺炎、手术侵袭、弥散性血管内凝血综合征(dic)等能够有利地发挥治疗和预防作用。因此，根据本发明的另一实施方式，本发明的组合物或第1组合物能够作为用于治疗或预防与炎性细胞相关的疾病、病理状态或症状的组合物来提供，优选作为用于治
疗或预防胰腺炎、手术侵袭或弥散性血管内凝血综合征(dic)的组合物来提供。本发明的组合物或第1组合物也能够作为人或动物用的医药品、准医药品使用。另外，本发明的组合物或第1组合物可以根据需要与在本技术领域常用的其它医药品、准医药品适当地联用。需要说明的是，在应用第1组合物时，优选与水及苯甲醇一起使用。
[0095]
根据本发明的一个实施方式，作为应用本发明的组合物的对象，例如可举出动物，优选为哺乳类、鸟类、爬行动物类、两栖类、鱼类等非人类动物，更优选为小鼠、大鼠、兔、犬、猫、猪、牛、马。上述动物可以为家畜、宠物、饲养用动物、野生动物、竞赛用动物。上述对象可以为健康者(健康动物)，也可以为患者(患病动物)。另外，在本发明的组合物为多次施予用的组合物的情况下，例如，在本发明的组合物被填充于可重复使用管形瓶的情况下，多次施予的应用对象可以是同一个体，也可以是不同个体(即，多个个体)。
[0096]
另外，根据本发明的另一实施方式，提供对象的与炎性细胞相关的疾病、病理状态或症状(优选胰腺炎、手术侵袭或弥散性血管内凝血综合征(dic))的治疗或预防方法，所述方法包括将本发明的组合物施予至对象。根据本发明的另一实施方式，上述的对象的与炎性细胞相关的疾病、病理状态或症状的治疗或预防方法在对象是健康者的情况下，是不包括医疗行为的非治疗方法。本发明的对象的与炎性细胞相关的疾病、病理状态或症状等的治疗或预防方法中，能够根据本说明书记载的内容实施本发明的组合物。
[0097]
另外，本发明的式(1)的化合物或其盐的有效量以及本发明的组合物的施予次数没有特别限定，本领域技术人员可根据式(1)的化合物或其盐的种类、纯度、组合物的剂型、对象的种类、性质、性别、年龄、症状等而适当地确定。例如，作为式(1)的化合物或其盐的有效量，为0.01～1000mg/体重kg，优选为0.05～500mg/体重kg。施予次数例如在同一个体中为1天1～5次，优选为1天1～3次，更优选为1天1～2次。施予期间例如在同一个体中为1天～7天，优选为1天～5天，更优选为1天～3天。
[0098]
另外，根据本发明的另一方式，提供式(1)的化合物或其盐、苯甲醇及水的组合在液态组合物的制造中的用途，上述液态组合物的ph为8以上。另外，根据本发明的优选的另一实施方式，上述组合物用于与炎性细胞相关的疾病、病理状态或症状(优选胰腺炎、手术侵袭、或弥散性血管内凝血综合征(dic))的治疗或预防。
[0099]
另外，根据本发明的另一方式，提供式(1)的化合物或其盐与苯甲醇的组合在ph为8以上的液态组合物中用于增强防腐效力的用途。另外，根据本发明的优选的另一实施方式，提供上述组合用于治疗或预防与炎性细胞相关的疾病、病理状态或症状(优选胰腺炎、手术侵袭、或弥散性血管内凝血综合征(dic))的用途。
[0100]
另外，根据本发明的另一方式，提供用于在ph为8以上的液态组合物中增强防腐效力的、式(1)的化合物或其盐与苯甲醇的组合物。另外，根据本发明的优选的另一实施方式，提供用于治疗或预防与炎性细胞相关的疾病、病理状态或症状(优选胰腺炎、手术侵袭、或弥散性血管内凝血综合征(dic))的上述组合物。
[0101]
另外，根据本发明的另一方式，提供增强包含式(1)的化合物或其盐而成的液态组合物的防腐效力的方法，前述方法包括使式(1)的化合物或其盐与苯甲醇共存于液态组合物中，使液态组合物的ph为8以上。此处，作为上述防腐效力，优选为针对细菌及/或真菌的防腐效力。
[0102]
上述用途、组合、组合物的形态均能够根据关于本发明的组合物、方法的记载来实
施。
[0103]
实施例
[0104]
以下，通过试验例更具体地说明本发明，但本发明的技术范围并不限定于这些示例。另外，只要没有特别记载，本说明书中记载的单位或测定方法以jis标准为基准。
[0105]
试验例中使用的物质如下。
[0106]
·
化合物1：n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺
·
一钠盐
·
一水合物(fuzapladib sodium hydrate)
[0107]
·
d-甘露醇：nacalai tesque,inc.制(试验例1、2)、roquette freres公司制(试验例3、4)
[0108]
·
氨丁三醇：nacalai tesque,inc.制(试验例1、2)、biospectra,inc.制(试验例3、4)
[0109]
·
苯甲醇：spectrum chemical manufacturing crop.公司制(试验例1、2)、lanxess deutschland gmbh制(试验例3、4)
[0110]
试验例中使用的仪器如下。
[0111]
·
磁力搅拌器：pasolina mini stirrer ct-1at、as one corporation(试验例1、2)
[0112]
·
high shear mixer：bx-60、silverson公司制(试验例3、4)
[0113]
·
ph计：laqua f-74、株式会社堀场制作所制
[0114]
·
灭菌过滤器：dismic-25as、advantec公司制(试验例1、2)、ka2ekvp1g、pall manufacturing ltd.制(试验例3、4)
[0115]
试验例1：含有化合物1的液态组合物的抗菌性的研究(1)
[0116]
(a)液态组合物(试验区1～4)的制备
[0117]
将化合物1、d-甘露醇、氨丁三醇及苯甲醇中的一种或多种放入20ml螺口瓶并称量，加入注射用水15ml，利用磁力搅拌器进行混合溶解。然后，添加0.1m hcl或0.1m naoh以调节为表1的ph。将所得到的溶液移至20ml容量瓶，用注射用水调至总量为20ml后，混合均匀。通过灭菌过滤器，得到表1中记载的试验区的液态组合物。
[0118]
(b)含有化合物1的液态组合物的抗菌性评价
[0119]
抗菌性的评价参考欧洲药典(european pharmacoeia)9.0的防腐效力试验(efficacy of antimicrobial preservation)而进行。具体而言，方法如下。使用luria bertani培养基制备大肠杆菌(escherichia coli)(以下，也称为e.coli)原液(每1ml e.coli原液的活菌数为4.08
×
107个)。然后，对(a)中制作的液态组合物500μl接种e.coli原液5μl并混合。于20～25℃避光保存，测定24小时后的活菌数。需要说明的是，菌接种0小时后的活菌数是将e.coli原液接种于生理盐水并混合后即刻的活菌数。
[0120]
表1
[0121]
表1
[0122][0123]
在ph8.7～8.8下，单独的苯甲醇(试验区3)中，在接种24小时后有活菌残存，抗菌效力(即，防腐效力)不充分。但是，通过混合苯甲醇与化合物1(试验区1及4)，接种24小时后的活菌数为0，抗菌效力显著增强。
[0124]
试验例2：含有化合物1的液态组合物的抗菌性的研究(2)
[0125]
(a)液态组合物(试验区5～10)的制备
[0126]
将化合物1、d-甘露醇、氨丁三醇及苯甲醇中的一种或多种放入20ml螺口瓶并称量，加入注射用水15ml，利用磁力搅拌器进行混合溶解。然后，添加0.1m hcl或0.1m naoh以调节为表2的ph。将所得到的溶液移至20ml容量瓶，用注射用水调至总量为20ml后，混合均匀。通过灭菌过滤器，得到表2中记载的试验区的液态组合物。
[0127]
(b)含有化合物1的液态组合物的抗菌性评价
[0128]
抗菌性的评价参考欧洲药典(european pharmacoeia)9.0的防腐效力试验。具体而言，方法如下。与试验例1同样地制备e.coli原液(每1ml e.coli原液的活菌数为9.90
×
107个)。然后，对(a)中制作的液态组合物500μl接种e.coli原液5μl并混合。于20～25℃避光保存，测定24小时后的活菌数。需要说明的是，菌接种0小时后的活菌数是将e.coli原液接种于生理盐水并混合后即刻的活菌数。
[0129]
表2表2
[0130][0131]
在单独的苯甲醇中，在ph4.9(试验区5)下显示出抗菌效力，在ph8.7(试验区6)下
几乎未显示，另外，在单独的化合物1(试验区7)中，在ph8.7下也几乎没有抗菌效力。但是，若混合苯甲醇与化合物1(试验区8)，则在ph8.7下接种24小时后的活菌数为0，抗菌效力显著增强。
[0132]
试验例3：含有化合物1的液态组合物的抗菌性的研究(3)
[0133]
(a)冷冻干燥制剂的制备
[0134]
将化合物1(160g)、d-甘露醇(600g)、氨丁三醇(240g)及水(17kg)进行混合。用1m盐酸调节为ph8.7后，加入水调至总量为20l。将所得到的混合物利用0.2μm的过滤器进行过滤灭菌，向管形瓶中加入1.75ml，用橡胶塞进行半封堵后，进行冷冻干燥。在冷冻干燥后，用橡胶塞进行全封堵，用铝封条卷封，得到冷冻干燥制剂。
[0135]
(b)液态组合物的制备
[0136]
使用具备20号(gauge)针的注射器将1.8w/v％的含有苯甲醇的注射用水(3.5ml)加入在(a)中得到的管形瓶，将冷冻干燥制剂重构，得到液态组合物。
[0137]
(c)液态组合物的保存
[0138]
用具备20号针的注射器穿刺各管形瓶，分别取出约0.05ml的药液。每次穿刺更换注射器并重复2次后，将管形瓶在室温下保存。在第2天及第3天取出管形瓶，用具备20号针的注射器穿刺1次管形瓶，取出约0.05ml的药液。然后，将管形瓶在室温下保存规定期间。
[0139]
(d)含有化合物1的液态组合物的ph测定及抗菌性评价
[0140]
在重构后即刻进行ph的测定、在第8天进行ph的测定及抗菌性的评价。
[0141]
ph的测定利用玻璃电极法进行。
[0142]
抗菌性的评价根据usp43-nf38-s2药典附录＜51＞及ph.eur.10.4药典附录5.1.3的防腐效力试验进行。本试验例中使用的试验菌是作为细菌的金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus(s.aureus))、绿脓杆菌(pseudomonas aeruginosa(p.aeruginosa))及大肠杆菌(esherichia coli(e.coli))，作为真菌的白假丝酵母(candida albicans(c.albicans))及巴西曲霉(aspergillus brasiliensis(a.brasiliensis))。将试验菌接种于在(b)中制作及保存的液态组合物并混合，于20～25℃孵育。测定经过接种0小时、6小时、24小时、7天、14天及28天后的菌落形成数(cfu/ml)。需要说明的是，接种数设为接种后的悬浮液中1
×
105～1
×
106菌落形成数(cfu/ml)之间。就评价标准而言，以下表中示出的注射、其它非经口剂usp合格标准及非经口制剂ph.eur.验收标准为基准。
[0143]
[表3]
[0144]
注射、其它非经口剂usp合格标准
[0145][0146]
[表4]
[0147]
非经口制剂ph.eur.验收标准
[0148][0149]
*ni：与前次的测定值相比存活微生物数未增加。
[0150]
*nr：无指定微生物的恢复。
[0151]
试验结果
[0152]
1.液态组合物的ph
[0153]
液态组合物的ph：重构后即刻：8.7；保存8天后：8.7。
[0154]
2.液态组合物保存8天后的抗菌性
[0155]
将结果示于下表。如下表所示，本液态组合物符合注射、其它非经口剂usp合格标准及非经口制剂ph.eur.验收标准。
[0156]
[表5]
[0157][0158]
*nc：根据ph.eur.5.1.3，e.coli不被识别为挑战微生物。
[0159]
试验例4：含有化合物1的液态组合物的抗菌性的研究(4)
[0160]
(a)冷冻干燥制剂的制备
[0161]
将化合物1(160g)、d-甘露醇(600g)、氨丁三醇(240g)及水(17kg)进行混合。用1m盐酸调节至ph为8.7后，加入水调至总量为20l。将所得到的混合物利用0.2μm的过滤器进行过滤灭菌，向管形瓶中加入1.75ml，用橡胶塞进行半封堵后，进行冷冻干燥。在冷冻干燥后，用橡胶塞进行全封堵，用铝封条卷封，得到冷冻干燥制剂。
[0162]
(b)液态组合物的制备
[0163]
使用具备20号针的注射器将1.8w/v％的含有苯甲醇的注射用水(3.5ml)加入在(a)中得到的管形瓶，将冷冻干燥制剂重构，得到液态组合物。
[0164]
(c)液态组合物的保存
[0165]
用具备20号针的注射器穿刺各管形瓶，分别取出约0.05ml的药液。每次穿刺更换注射器并重复2次后，将管形瓶在冰箱(2～8℃)中保存。从第2天起至第13天为止，每天将管形瓶从冰箱取出1次，用具备20号针的注射器穿刺管形瓶，取出约0.05ml的药液。然后，将管形瓶在冰箱中保存规定期间。
[0166]
(d)含有化合物1的液态组合物的ph测定及抗菌性评价
[0167]
在重构后即刻进行ph的测定，在第29天将管形瓶从冰箱取出，进行ph的测定及抗菌性的评价。ph的测定利用玻璃电极法进行。抗菌性的评价根据usp43-nf38-s2药典附录＜51＞及ph.eur.10.4药典附录5.1.3的防腐效力试验进行。本试验例中使用的试验菌是作为细菌的金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus(s.aureus))、绿脓杆菌(pseudomonas aeruginosa(p.aeruginosa)及大肠杆菌(esherichia coli(e.coli))，作为真菌的白假丝酵母(candida albicans(c.albicans))及巴西曲霉(aspergillus brasiliensis(a.brasiliensis))。将试验菌接种于在(b)中制作及保存的液态组合物并混合，于20～25℃孵育。测定经过接种0小时、6小时、24小时、7天、14天及28天后的菌落形成数(cfu/ml)。需要说明的是，接种数设为接种后的悬浮液中1
×
105～1
×
106菌落形成数(cfu/ml)。就评价标准而言，以与试验例3相同的验收标准为基准。
[0168]
试验结果
[0169]
1.液态组合物的ph
[0170]
液态组合物的ph：重构后即刻：8.7；保存29天后：8.7。
[0171]
2.液态组合物保存29天后的抗菌性
[0172]
将结果示于下表。如下表所示，本液态组合物符合注射、其它非经口剂usp合格标准及非经口制剂ph.eur.验收标准。
[0173]
[表6]
[0174][0175]
*nc：根据ph.eur.5.1.3，e.coli不被识别为挑战微生物。