一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及原料药制备技术领域，具体涉及奥拉帕尼（olaparib)及其类似物的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥拉帕尼（英文名olaparib，商品名lynparza)，是美国由astrazeneca研发的 一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly (adp-ribose)polymerase] (parp)抑制剂。该药与 2014年12月获得fda批准上市，用于brca基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。奥拉帕 尼（olaparib)的化学名为：1_ (环丙甲酰基）-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基）甲 基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构式为：
[0006] 该路线以邻羧基苯甲醛为原料，先后与亚磷酸二甲酯反应和2-氟-5-甲酰基苯腈 反应生成中间体2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯腈（iii)，该中间体 在碱性条件下氰基水解成羧基，并水合肼进行环合得到中间体2-氟-5- [ (4-氧代-3,4-二 氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（iv)，最后与1-环丙甲酰基哌嗪在0-苯并三氮唑-四甲基 脲六氟磷酸盐（hbtu)，n，n-二异丙基乙胺（dipea)作用下得到奥拉帕尼（i)。该路线最后 一步采用〇-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐（hbtu)、n，n-二异丙基乙胺（dipea)进行 反应，原料成本比较高，产物经制备液相纯化，不利于工业化生产。
[0007] 中国专利cn 101528714报道了另外一条合成路线，中间体（iv)2-氟-5-[(4-氧 代-3,4-二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸与1-叔丁氧羰基哌嗪在0-苯并三氮唑-四甲基 脲六氟磷酸盐（hbtu)，n，n-二异丙基乙胺（dipea)作用下得到中间体4-[2-氟-5-(4-氧 代-3. 4-二氢-酚嗪-1-基甲基）-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（v)，然后在酸性条件下 脱去叔丁氧羰基，再与环丙基甲酰氯反应得到奥拉帕尼（i)。该路线比较长，同时在制备中 间体v时也采用0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐（hbtu)，n，n-二异丙基乙胺（dipea) 进行反应，原料成本比较高，不利于工业化生产。
[0011] 中间体（iv)经草酰氯酰化得到酰氯中间体，再与1-环丙甲酰基哌嗪在dmp的催 化下得到目标产物奥拉帕尼，但收率比较低。
[0012] 文献 j. am. chem. soc. 2014,136,6142-6147 报道中间体 4- (3-溴-4-氟苯基）-酚 嗪-1(2h)_酮与1-环丙甲酰基哌嗪在有机金属钯催化剂催化下得到奥拉帕尼。该方法反 应复杂，采用的钯催化剂价格昂贵，不适合工业化生产。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、环 保经济且适合工业化的奥拉帕尼及其类似物的制备方法，应用于奥拉帕尼及其类似物的制 备。
[0015] 本发明公开了一种奥拉帕尼（olaparib)及其类似物的制备方法，以2-氟-5-甲 酰基苯甲酸为原料制备奥拉帕尼（olaparib)及其类似物，包括如下步骤：a)、以 2_氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与1-取代基哌嗪反应生成3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰 基）-4_氟苯甲醛，即中间体（vi) ;b)、3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛（中 间体（vi))与（3-氧代_1，3_二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯反应得到1-(取代 基）-4-[5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基）-2-氟苯甲酰]哌嗪，即中间体（vii); c)、l_(取代基）-4-[5-(3_氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基）-2-氟苯甲酰]哌嗪（中 间体（vii))与水合肼反应得到奥拉帕尼（ia，r =环丙基甲酰基）及其类似物（ib，r = b0c);或d)、3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛（中间体（vi))与苯酞反应得 到 1-(取代基）-4- [5- (2, 3-二氢-1，3-二氧代-ih-茚-2-基）-2-氟苯甲酰]哌嗪，即中 间体（viii) ;e)、l_(取代基）-4-[5-(2,3_ 二氛 _1，3_ 二氧代-ih-讳 _2_ 基）_2_ 氣苯甲 酰]哌嗪（中间体（viii))与水合肼反应得到奥拉帕尼（ia，r=环丙基甲酰基）及其类似 物（ib，r = b0c);见反应方程式（i)。
[0017] 奥拉帕尼及其类似物的制备方法，包括如下步骤：
[0018] a)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸溶于酰氯化试剂中，零下10-90°c反应，直至原料反应 完全，除去过量酰氯化试剂，得到2-氟-5-甲酰基苯甲酰氯；1-取代基哌嗪溶于有机溶剂a 中，并加入碱b，零下10-40°c下滴加2-氟-5-甲酰基苯甲酰氯溶于有机溶剂a的溶液，滴 完，零下10-kktc反应直至原料反应完全，经后处理纯化得到中间体（vi) :3-(4-取代基） 哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛；
[0019] b)、中间体（vi) :3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛和（3-氧代-1， 3_二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯溶液有机溶剂c中，零下io-kktc下滴加碱b，滴 完继续反应直至原料反应完全，经后处理，得到中间体（vii) : 1-(取代基）-4-[5-(3_氧 代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基）-2-氟苯甲酰]哌嗪；
[0020] c)、中间体（vii) :1-(取代基）-4-[5-(3_氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲 基）-2-氟苯甲酰]哌嗪溶于溶剂d中，零下10-kktc下加入水合肼反应，直至原料反应完 全，经后处理，得到奥拉帕尼（ia，r=环丙基甲酰基）及其类似物（ib，r = boc);
[0021] d)、3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛（中间体（vi))与苯酞加入有机 溶剂a中，加入强碱e，零下10-kktc反应直至原料反应完全，经后处理纯化得到1_(取代 基）-4-[5-(2,3_二氢_1，3_二氧代-ih-茚-2-基）-2-氟苯甲酰]哌嗪，即中间体（viii);
[0022] e)、1_(取代基）_4-[5_(2, 3_ 二氛 _1，3_ 二氧代-ih-讳 _2_ 基）_2_ 氣苯甲醜] 哌嗪（中间体（viii))溶于溶剂d中，零下10-kktc下加入水合肼反应，直至原料反应完 全，经后处理，得到奥拉帕尼（ia，r=环丙基甲酰基）及其类似物（ib，r = boc);
[0023] 有机溶剂a为二氯甲烧、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸异丙酯、四 氢呋喃、乙醚、异丙醚、丙酮、二氧六环、乙腈和n，n-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合 物；
[0024] 碱b为有机碱或者无机碱，尤其为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、 n-甲基吗啉、氢化钠、碳酸氢钠（钾）、碳酸钠（钾）、碳酸铯中的一种或它们的混合物；
[0025] 有机溶剂c为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、异 丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈和n，n-二甲基甲酰胺中的一种 或它们的混合物；
[0026] 溶剂d为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或它们的混 合物。
[0027] 强碱e为甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠。
[0028] 2-氟-5-甲酰基苯甲酸制成2-氟-5-甲酰基苯甲酰氯的酰氯化试剂为：氯化 亚砜，三氯化磷，五氯化磷，光气、二光气、三光气，草酰氯；尤其为氯化亚砜；2-氟-5-甲 酰基苯甲酸与酰氯化试剂反应的物质的量比为1 : 0. 1-10,尤其为1 : 1-1. 5;反应温度 为-50°c -200°c，尤其为0-90°c;反应不需要有机溶剂或溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢 呋喃、二氧六环等有机溶剂，尤其为二氯甲烷和氯仿；同时加入少量n，n-二甲基甲酰胺催 化反应。
[0029] 步骤a)中，2-氟-5-甲酰基苯甲酰氯与1-取代基哌嗪反应的物质的量比为 1 : 0. 1-10,尤其为 1 : 0. 5-2。
[0030]步骤b)中，（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯为（3-氧代-1， 3_二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二甲酯或（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷 酸二乙酯。
[0031] 步骤a)中2-氟-5-甲酰基苯甲酸与1-取代基哌嗪在二环己基碳二亚胺或1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，及碱b存在下反应得到中间体（vi) :3-(4-取 代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛；2-氟-5-甲酰基苯甲酸与1-取代基哌嗪反应的物 质的量比为1 : 〇. 1-10,尤其为1 : 0.5-2;
[0032] 碱b为有机碱或者无机碱，尤其为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡 啶、n-甲基吗啉、氢化钠、碳酸氢钠（钾）、碳酸钠（钾）、碳酸铯中的一种或它们的混合物。
[0033] 步骤b)中，中间体3-(4-环丙基甲酰基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛（vi)与 (3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯反应的物质的量比为i : 0.1-10， 尤其为1 : 0. 5-2。
[0034] 步骤c)中，中间体1-(取代基）-4-[5-(3_氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚 甲基）-2_氟苯甲酰]哌嗪（vii)与水合肼反应的物质的量比为1 : 0.1-50,尤其为 1 ： 0.5-10〇
[0035] 步骤d)中，3- (4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟