专利名称：止痛治疗方案的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于服用止痛药曲马朵的用药方案。该用药方案实现了所要求的止痛作用，同时又减少或延缓了服用曲马朵时一般会伴生的副作用的发作。
背景技术：
曲马朵的化学名称是2〔(二甲基氨基)甲基〕-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，它是一种合成的、作用于中枢神经系统的止痛药，对于治疗中度至中等严重的慢性疼痛有效。自1977年以来它就以tramaltm的商品名称以胶囊、注射剂、栓剂和滴剂等剂型销售。此化合物可以作为游离碱或其可药用盐、立体异构体及溶剂化物使用。它通常以其盐酸盐的形式销售，自引入德国以来，曲马朵用药是已超过4亿剂量。
患有慢性疼痛的患者需要一种既有效又能很好耐受的止痛治疗方案。两类传统的止痛药，即，类鸦片药物和非甾族消炎药物(nsaid)都是有效但伴有潜在的严重副作用。对于耐受性和依赖性的担心减小了诸如吗啡和可待因这类麻醉药在慢性疼痛治疗中的长期使用。长期采用nsaid疗法的患者有发生严重胃肠综合症的危险，包括溃疡和出血，据估计它们每年造成多达二万人死亡。解决这种困难的一种替代品是作为非麻醉药和非甾族止痛药的曲马朵，它显示出可治疗中度至中等严重的疼痛。
在口服用药之后，曲马朵被迅速和几乎完全吸收，而且彻底代谢。主要的代谢途径似乎是在肝内的n-和o-去甲基化和葡糖醛酸化或硫酸盐化。只有一种代谢产物，即，单-o-去甲基曲马朵，被发现具有药理活性。
健康的试验者在一次口服给药100mg之后，发生在用药2小时后的盐酸曲马朵的峰值血浆浓度是308±78ng/ml(平均值±标准偏差)。曲马朵的活性代谢产物单-o-去甲基曲马朵的峰值血浆浓度为55±20ng/ml，发生于用药后约3小时。盐酸曲马朵及其活性代谢物的最终血浆排除半寿期分别为6.3±11.4小时和7.4±1.4小时。曲马朵与血浆蛋白结合很差(20.2％)，因此减小了药物与高度结合蛋白质的药剂相互作用的可能性。
曲马朵的作用模式尚不完全清楚，但在动物模型中看来涉及至少两种互补的机制，这两种机制是1)与μ型类鸦片物受体的弱结合，和2)对于去甲肾上腺素和血管紧张素的重摄取的弱抑制作用。曲马朵的化学结构与鸦片药剂无关，但其作用与类鸦片(麻醉药)止痛剂相似。曲马朵的类鸦片活性来自于盐酸曲马朵对μ受体的低亲合性结合和其代谢产物对μ受体的较高亲合性结合；但是，它产生的抗伤害感受作用在几次动物试验中只受到鸦片剂拮抗物纳络酮的部分拮抗。已在体外试验中得到证实的对于去甲肾上腺素和血管紧张素重摄取的抑制作用，被认为独立地对盐酸曲马朵的总止痛效果起作用。
曲马朵能被很好地耐受，但是，在治疗开始阶段会发生诸如昏睡、呕吐和头昏等讨厌的不良反应，它们可能会导致治疗的早期中断。在盐酸曲马朵临床试验中观察到的最常见的不良反应是便秘、恶心、头昏/眩晕、头痛、嗜睡和呕吐。将盐酸曲马朵的效力、安全性和药物动力学型式合在一起考虑，表明该药物可用于治疗慢性疼痛。
本发明的一个目的是要证实，通过采用较低的剂量渐增方案，可以减小恶心和呕吐这两种最常报道和与治疗中断最有关系的不良反应以及其它不良反应的发作频率，而又不降低该化合物的效力。
本发明涉及由放慢曲马朵的剂量渐增速度构成的用药方案，其结果减少了由于诸如恶心和呕吐等副作用造成的治疗中断的发生。
发明概要本发明涉及用于曲马朵的用药剂量方案，包括使用比目前规定的更慢的剂量渐增速度。采用较慢的速度逐步增加曲马朵剂量的疗法改善了药物的可耐受性。这种新方案由于副作用的发生率或严重性较低，结果使治疗中断现象显著减少。以后使用的曲马朵一词意指包括其可药用盐、立体异构体和溶剂化物。
发明详述曲马朵适应治疗中度至中等严重疼痛，其典型的用药方案是每4-6小时50-100mg。大约200mg/天被认为是正常的初始剂量。临床研究已显示曲马朵能有效地治疗慢性关节疼痛。曲马朵能被很好地耐受，但在用曲马朵治疗的初期，会发生讨厌的不良反应。这些副作用可能导致曲马朵疗法的早期中断。
主治医师常常采用治疗药剂的缓慢增大剂量以减小与作用于中枢神经系统的药物如抗抑郁剂、止痛剂和抗惊厥剂有关的不良反应。虽然缓慢增量可以减小与特定药物有关的不良副作用，但它也会延缓药剂疗效的发挥。现已发现，采用本发明治疗方案的缓慢增量速度来开始曲马朵治疗，减少了由于与曲马朵有关的不良副作用造成的治疗中断，同时又保持其治疗疗效，结果使治疗期间的药物耐受性更大。
作为本发明基础的治疗方案是一个1-28天的方案。给药过程中，在从第1天开始的10-28天内施用含约10-50mg曲马朵的药物组合物，在随后的9-28天内药量递增，直到达到约200-400mg/天的目标剂量。很多患者在200mg/天时发现有效的疼痛缓解，但有些患者为了实现所希望的缓解可能需要剂量高达400mg/天。一般，在治疗方案的1-3天，以约10-50mg的剂量施用游离碱形式或其可药用盐形式的曲马朵。在治疗方案的4-6天，以约20-100mg的剂量施用曲马朵。在第7-9天，曲马朵的施用量为约30-150mg，而在10-28天及以后，剂量为约40-400mg。在此阶段结束后，以目标剂量继续治疗，此剂量可以是在200到约400mg曲马朵之间的任何剂量。
在本发明的一项优选实施方案中，曲马朵的用药方案包括在第1-3天以约25mg的速度施用曲马朵；第4-6天为50mg曲马朵；7-9天为75mg曲马朵；10-12天为100mg曲马朵；13-15天为150mg曲马朵；16-28天及以后为200mg曲马朵。
在本发明另一优选实施方案中，曲马朵的用药方案包括；在第1-3天施用50mg曲马朵；4-6天为100mg曲马朵；7-9天为150mg曲马朵；第10天及以后为200mg曲马朵。
此药物通常以其可药用盐的形式施用。合适的可药用盐包括无机酸如盐酸和氢溴酸的盐。优选的盐是盐酸盐。
较慢的曲马朵初始渐增速度对于减少由于不良作用造成的治疗中断有效，同时又保持化合物的止痛性质。对于先前曾经由于恶心和/或呕吐等副作用而难以耐受止痛药的患者，情况尤其是这样。这一结果是以由于不良副作用而中断使用药物的患者的累积比例为基础的。
以下实施例更详细地描述了本发明，它们是用来示例说明本发明，而不是对发明的限制。
实施例1在一项多中心、门诊病人的随机双盲平行试验中对盐酸盐形式的曲马朵进行了研究，与安慰剂相对照，比较了曲马朵的不同增量速度对于患有慢性关节疼痛的病人因不良反应而发生治疗中断的影响。
总计465名慢性关节痛的患者参加此项为期14天的研究，将其随机地分成四个治疗组。患者继续其试验前的nsaid用药，同时接受曲马朵或安慰剂。曲马朵组以三种不同的速度逐步增大剂量以达到200mg/天的研究目标剂量。对各组进行检验以确定是否较慢的增量会使由于恶心和/或呕吐以及头昏和/或眩晕而造成的治疗中断有统计上显著的(p＜0.05)变小趋势。对由于任何不良反应造成的治疗中断作类似的分析。如果这种趋势是统计上显著的，则进行成对比较以确定渐增速度之间的统计显著性。
研究方案在各研究场所都得到公共机构考察委员会的批准，并在关于参加试验的风险和好处方面得到了所有患者的知情同意。适合参加此项研究的患者是(1)年龄45岁或更老；(2)被诊断患有慢性关节疼痛症状，例如由x-射线证实；(3)其它方面健康良好；(4)稳定地服用nsaid至少30天；和(5)需要进一步缓解疼痛。
将已经服用维持剂量(±25％)的nsaid至少30天并且需要进一步缓解疼痛的慢性关节痛患者，按着2∶2∶2∶1的随机化程序分成三个逐步增大剂量组和一个安慰剂组。从第一天开始双盲疗法，患者或者接受安慰剂，或者接受三种增量方案之一，在1天、4天(每天增量50mg；
图1a、1b和1c)或10天内(每3天增量50mg)达到200mg/天曲马朵的研究目标剂量。除了所研究的药物或安慰剂之外，在整个双盲试验阶段，患者继续服用其稳定剂量的nsaid。在第14天，利用临床实验室试验对所有患者进行身体检查及不良反应评价。患者可能因为不良反应、治疗失败、严重违反治疗方案、患并发症或本人的要求而中断治疗。
根据中央计算机产生的程序将患者随机地指定为接受安慰剂或接受三种曲马朵用药方案之一，后者包括1天、4天或10天的增量日程以达到研究目标剂量200mg/天。研究的药物或安慰剂采用双模拟方式每天服用4次，以保证在整个逐步增量期间的盲目方式。药物的分配是盲目的，并用装有药物的透明塑料罩来控制，药物包括用于14天的研究加上另外2天治疗的适当数目的活性药物片剂和安慰剂。352名患者完成了试验。导致治疗中断的原因包括不良反应、缺乏药效、并发病、违反治疗方案和患者的选择。
研究结果表明，较慢的曲马朵初始增量在减少由于各种不良反应，特别是由于头昏和恶心造成的治疗中断方面有效。
在三个曲马朵逐步增量组中，10天增量组中的患者由于头昏和/或眩晕、恶心和/或呕吐以及任何其它不良反应造成的治疗中断最少。10天的增量速度与1天和4天增量速度在由于头昏和/或眩晕及任何其它不良反应造成的治疗中断方面有统计显著性差异(＜0.05)。研究显示，较慢的曲马朵初始增量治疗法(即，每3天50mg增量)，因为发生不良反应所造成的治疗中断明显较少，能使耐受性得到改进。
实施例2在一项多中心、门诊病人的随机双盲平行试验中对盐酸盐形式的曲马朵进行了研究，该研究包括两个阶段一个筛选/明标初试阶段和一个双盲阶段。试验对象在此研究前患有至少三个月的慢性疼痛(例如，肌肉骨骼痛、神经病、关节痛等)，研究前已接受nsaid每日用药至少30天并需要进一步减轻其慢性疼痛，并完成了筛选评价。使试验对象在第0天参加明标试验阶段并在第1天开始明标试验的药物治疗。盐酸曲马朵以50mg/天的增量逐步增大剂量，4天内达到200mg/天。在随后最多多达10天内，试验对象继续采用200mg/天的剂量。
在14天标签公开阶段内恶心和/或呕吐严重得足以中断盐酸曲马朵治疗的那些试验对象有机会进入双盲阶段。大约150名由于恶心和/或呕吐而中断明标试验阶段的成年男性和女性试验对象在双盲阶段被随机地接受三各盐酸曲马朵治疗方案之一。进入双盲阶段的患者在中断明标试验盐酸曲马朵10天后以随机的双盲方式平均分配给三种治疗方案之一。试验对象在第0天被随机排列，在第1天以三种用药方案之一开始盐酸曲马朵的双盲疗法，该疗法中使用10、16或13天的增量日程，以便对于10和16天的方案中达到200mg/天的最大剂量，对于13天的方案达到150mg/天的最大剂量。在第1-28天，试验对象经受双盲研究药物治疗，服用25mg盐酸曲马朵或相匹配的安慰剂(两只胶囊，每日四次)。三种盐酸曲马朵用药方案规定为以不同的增量速度(10、16或13天)达到最大剂量(200mg/天或150mg/天)。
指定为10天增量期的一组试验对象在第1-3天以每天50mg、第4-6天每天2次50mg、第7-9天每天3次50mg、第10-28天每天4次50mg服用盐酸曲马朵；指定为16天增量期的一组试验对象在第1-3天以每天25mg、4-6天每天2次25mg、第7-9天每天3次25mg、第10-12天每天4次25mg、第13-15天每天3次50mg、第16-28天每天4次50mg服用盐酸曲马朵；指定为13天增量期的一组试验对象在第1-3天以每天25mg、第4-6天每天2次25mg、第7-9天每天3次25mg、第10-12天每天4次25mg、第13-28天每天3次50mg的剂量服用盐酸曲马朵。在明标初试阶段结束时恶心和/或呕吐没有严重到足以中断盐酸曲马朵治疗的试验对象不再进行研究。在此项研究的明标/初试和双盲阶段，试验对象都继续每日服用nsaid。在双盲阶段完成时或提前中断时，试验对象回到研究位点进行后继的效力和安全性评价。
效力评价以访问方式进行。这些评价包括试验对象用10cm的疼痛形象化类似物(pva)标度对疼痛的评价，和试验对象及研究人员对所研究的药物疗效作出的总评价。安全性评价是在筛选时、明标/初试阶段结束时和双盲阶段结束时进行，包括对不良反应的发生、生命力迹象和体重测量的评价以及身体检查。
对于由于恶心和/或呕吐而中断了筛选/明标试验/初试阶段，随后被随机分到三个双盲逐步增量组之一，服用至少一种剂量的研究药物并提供原始资料信息的所有试验对象，进行分析和总结。参加了明标试验/初试阶段，但或是不合要求，或是选择不参加双盲组的那些试验对象，只包括在参加明标试验/初试阶段的试验对象总数统计中。
总计931名试验对象在29个中心参加了明标试验/初试阶段的研究。非随机化和随机化人群在种族、年龄、慢性疼痛病症或确诊后的时间方面没有明显的差异；但是，随机分配到双盲研究阶段中的女性百分数略高。全部人群中最普遍的慢性疼痛病症是骨关节炎和慢性腰背综合症(分别占试验对象的29.3％和28.8％)。
初步分析组包括167名患者，在采用10、16和13天增量期的盐酸曲马朵治疗组中分别有54、59和54名试验对象。慢性腰背综合症和骨关节炎是所有人群中最普遍的慢性疼痛症状(各占试验对象的28.1％)。其它慢性疼痛病症的相对比例在各治疗组间略有不同。
试验对象在明标试验/初试阶段，由基线pva分数平均降低2.1cm。在双盲阶段，由基线pva分数的平均降低值在13天盐酸曲马朵增量组最高(1.6cm)，随后是16天增量组(1.5cm)和10天增量组(1.4cm)。
成对对数等级试验揭示了10天增量组(p＝0.006)和16天(p＝0.007)及13天(p＝0.006)增量组在由于恶心和/或头昏造成的治疗中断方面的kaplan-meier存活曲线的统计显著性差异。该存活曲线画出了累积的中断概率与用药时间长短的关系。检查曲线(图2)表明，在三个剂量渐增组中由于恶心和/或呕吐而中断治疗的累积概率在逐步增大剂量的头五天相近。在第5天后，10天增量组内由于恶心和/或呕吐而中断治疗的累积概率以与头5天基本相同的速度继续增高，而两个较慢增量组的存活曲线则变平。16天和13天增量组的存活曲线之间的成对比较没有统计显著性(p＝0.94)。
由于恶心和/或呕吐而中断治疗的平均时间对于16天盐酸曲马朵增量组较短(4.0天；图2)；随后是13天组(5.5天)和10天组(9.0天)。
成对对数等级试验揭示了在由于任何不良反应造成治疗中断方面10天增量组的kaplan-meier存活曲线与16天增量组(p＝0.030)及13天增量组(p＝0.010)的存活曲线之间的统计显著性差异。该存活曲线图示了中断累积概率与用药时间长短之间的关系。对曲线(图3)的检查表明，由于任何不良反应在三个组内造成的治疗中断的累积概率在逐步增大剂量的头5天是相近的。第5天后，在10天和16天增量组内由于任何不良反应造成的治疗中断累积概率继续增加，而13天增量组的存活曲线则开始降低到它们之下。在逐步增大剂量10天之后，16天和13天增量组的存活曲线开始变平，而10天增量组的治疗中断累积几率继续增加。13天和16天组的存活曲线之间的成对比较没有统计显著性(p＝0.620)。
由于任何不良反应而中断治疗的平均时间对于16天增量期的盐酸曲马朵组最短(6.0天；图5)，随后是13天组(6.5天)和10天组(9.0天)。
研究表明，盐酸曲马朵的较慢的初始剂量增加速度使患有慢性疼痛且曾经因恶心和/或呕吐而难以耐受盐酸曲马朵的试验对象因恶心和/或呕吐而中断治疗的发生率减小。这是以由于恶心和/或呕吐而中断治疗的试验对象的累积比例为根据的，在10天内逐步增加到200mg/天的一组比16天内增加到200mg/天的一组中断发生率要高出20％。
权利要求
1.一种止痛的治疗方案，该方案包括服用含有曲马朵作为活性组分的药物组合物，所述方案包括在第1-3天服用约10-50mg曲马朵；第4-6天服用约20-100mg曲马朵；第7-9天约30-150mg曲马朵；第10-28天及以后，服用约40-400mg曲马朵。
2.根据权利要求1的一种止痛治疗方案，其中包括服用含有曲马朵作为活性组分的药物组合物，所述方案包括在第1-3天服用约10-50mg曲马朵；第4-6天约20-100mg曲马朵；第7-9天约30-150mg曲马朵；第10-28天及以后，约40-200mg曲马朵。
3.根据权利要求1的一种止痛治疗方案，其中包括服用含有曲马朵作为活性组分的药物组合物，所述方案包括在第1-3天服用25mg曲马朵；第4-6天50mg曲马朵；第7-9天75mg曲马朵；第10-12天100mg曲马朵；第13-15天150mg曲马朵；第16-28天及以后200mg曲马朵。
4.根据权利要求1的止痛治疗方案，其中包括服用含有曲马朵作为活性组分的药物组合物，该方案包括在第1-3天服用50mg曲马朵；第4-6天100mg曲马朵；7-9天150mg曲马朵；第10天及以后200mg曲马朵。
5.根据权利要求1的一种止痛治疗方案，其中包括服用含有曲马朵作为活性组分的药物组合物，该方案包括在第1-3天服用25mg曲马朵；第4-6天50mg曲马朵；7-9天75mg曲马朵；10-12天100mg曲马朵；13-15天150mg曲马朵；16天及以后为200mg曲马朵。
6.根据权利要求1的一种止痛治疗方案，其中包括服用含有曲马朵作为活性组分的药物组合物，该方案包括第1-3天每天25mg曲马朵，第4-6天每天两次25mg曲马朵，第7-9天每天3次25mg曲马朵，第10-12天每天4次25mg曲马朵，第13-28天每天3次50mg曲马朵。
7.权利要求1的方法，其中曲马朵以盐酸曲马朵的形式给药。
全文摘要
介绍了一种用于止痛治疗的曲马朵用药方案。该方案包括曲马朵的初始剂量渐增速度较慢,由于副作用的发生率和严重性较小,这使得治疗中断百分数显著降低。
文档编号a61p25/04gk1346266sq99814987
公开日2002年4月24日 申请日期1999年10月12日 优先权日1998年11月2日
发明者m·卡明, w·奥尔森 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司